合理使用他汀类药物
□高 路

哪些人需要口服他汀类药物，进行调脂治疗？
    被明确诊断为冠心病、缺血性脑血管疾病、颈动脉或四肢动脉狭窄超过50%的患者，无论血脂水平如何，都需要服用他汀类药物。
    高血压病患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）超过3.4毫摩尔/升，应该服用他汀类药物。
    高血压病并发糖尿病的患者，无论血脂水平如何，都应服用他汀类药物。
    糖尿病患者的LDL-C超过2.6毫摩尔/升，应该服用他汀类药物。
    无论有无冠心病、脑血管疾病、颈动脉或四肢动脉狭窄、高血压病、糖尿病等疾病，如果LDL-C超过4.9毫摩尔/升，就应该服用他汀类药物；LDL-C超过3.4毫摩尔/升，患者先要积极改善不良生活习惯，如果积极整改后血脂水平仍不达标，则需要服用他汀类药物。

他汀类药物的选择

临床上常用的他汀类药物包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀。
    每个人对不同的他汀类药物敏感度不同。医生需要根据患者的血脂降低的幅度、不良反应、肝功能、肾功能以及血糖对用药方案进行调整，为患者选择合适的他汀类药物进行调脂治疗。
    根据中国人群的血脂代谢特点，推荐选择中等强度的他汀类药物，使LDL-C降低25%~50%，包括阿托伐他汀10毫克~20毫克、瑞舒伐他汀5毫克~10毫克、氟伐他汀80毫克、洛伐他汀40毫克、匹伐他汀2毫克~4毫克、普伐他汀40毫克、辛伐他汀20毫克~40毫克。

血脂不达标该怎么办

血脂异常，特别是血清LDL-C水平升高，是导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）发生、发展的关键因素。因此，推荐以LDL-C为降脂治疗的首要干预靶点，非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）为次要干预靶点。
    心血管病危险等级是确定患者血脂异常干预时机及干预强度的主要依据。血脂异常患者的心血管病危险不仅取决于其LDL-C水平，还取决于患者其他心血管病危险因素的种类、水平及并存临床疾病。
    所有他汀类药物都有一个“加6原则”，就是说在他汀类药物的剂量加倍时，对LDL-C水平的降低幅度仅能提高6%；加倍服用他汀类药物，面对的不良反应风险会大幅增加，所以一般不推荐使用大剂量他汀类药物。
    对于最大耐受剂量他汀类药物治疗4周~6周后LDL-C不达标的患者，可以考虑联合非他汀类药物治疗。对于预计他汀类药物联合依折麦布治疗可以达标的患者，建议进行他汀类药物联合依折麦布治疗；对于他汀类药物联合依折麦布治疗预计不达标的患者，建议他汀类药物直接联合PCSK9抑制剂（一种降脂药）。对于他汀类药物联合依折麦布治疗4周~6周LDL-C仍不达标的患者，建议加用PCSK9抑制剂。如果患者出现肌病（肌病是一个广义的概念，所有累及骨骼肌的疾病都称为肌病。比较常见的肌病有周期性瘫痪、多发性肌炎等）或肝功能受损，经评估明确为他汀类药物（任何种类或剂量）不耐受的患者，可选择依折麦布或PCSK9抑制剂治疗，以降低LDL-C水平。

极低LDL-C水平是否安全

极低LDL-C水平，通常指LDL-C<1.0毫摩尔/升的患者。目前的研究尚未发现极低LDL-C水平与低或正常LDL-C水平的不良事件发生率之间存在差异。
    2019年发布的欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）血脂异常管理指南指出，目前尚无极低LDL-C水平相关不良反应的证据。因此，不必过度担心LDL-C远低于化验单上的正常范围，但是对于LDL-C<0.6毫摩尔/升的患者，建议适当调整降脂治疗方案。

何时联用贝特类药物

贝特类药物能够降低甘油三酯（TG）水平和升高HDL-C水平，与他汀类药物联用，可有效改善血脂异常患者的血脂谱。贝特类药物主要包括非诺贝特、吉非罗齐和苯扎贝特。
    贝特类药物适用于严重高TG血症（TG>5.6毫摩尔/升）伴或不伴低HDL-C水平的混合型高脂血症患者，尤其是糖尿病和代谢综合征伴血脂异常、高危心血管病，应用他汀类药物治疗后仍存在TG或HDL-C水平控制不佳的患者。此类药物短期服用副作用轻微，主要有恶心、呕吐、食欲不振、腹胀和腹泻等症状，偶尔有头痛、乏力、皮疹、脱发等。
    由于他汀类药物和贝特类药物代谢途径相似，均有潜在肝损伤可能，并有发生肌炎和肌病的危险，联用时发生不良反应的机会增多，因此建议二者联用时均用小剂量，采取晨服贝特类药物、晚服他汀类药物的方式，并增加检测肝酶及肌酶频率，如无不良反应可逐步增加他汀类药物剂量。由于氟伐他汀、普伐他汀不经CYP3A4（身体中一种重要的酶）途径代谢，因此与贝特类药物联用时更安全。

服用他汀类药物，多久复查一次

他汀类药物需要服用多长时间？
    目前，多数心血管病（如高血压病、冠心病等）没有根治的办法，这类患者需要终生服药。鉴于停药后胆固醇会重新升高、心脏或脑血管的粥样斑块将会继续加重，只要没有明显的副作用，绝大多数患者需要长期服用，不能擅自停药。
    服用他汀类药物的患者，要严密进行血脂监测。首次服用降脂药的患者，应在用药4周~6周内进行血脂、肝功能、肾功能和肌酸激酶（CK）、血糖复查。如果血脂能达到目标值，并且没有药物不良反应，患者逐步改为每6个月~12个月复查一次；如果血脂未达标且无药物不良反应，每3个月监测一次；如果治疗3个月~6个月后，血脂仍未达到目标值，则要调整调脂药的剂量或种类，或联用不同作用机制的调脂药进行治疗。
    每次调整调脂药的种类或剂量，患者都应在治疗4周~6周内进行复查。

出现不良反应该怎么办

转氨酶升高。所有的他汀类药物都有使转氨酶升高的副作用，发生率为0.5%~3.0%，与服用的剂量有相关性。建议他汀类药物治疗开始后4周~8周进行肝功能复查，如果无异常，则可调整为6个月~12个月复查一次。血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或谷草转氨酶升高达正常上限3倍以上，或并发总胆红素升高的患者，应减量或停药，之后需要每周进行肝功能复查，直至恢复正常；轻度谷草转氨酶升高（不超过正常上限3倍）并不是应用他汀类药物的禁忌证，患者可以原剂量或减量继续服用他汀类药物，部分患者升高的ALT可能会自行下降。
    肌肉损伤。他汀类药物引起的肌肉症状一般发生于服用药物4周~6周内，包括肌痛、肌炎及横纹肌溶解。肌痛的主要特点为对称性髋部屈肌与大腿疼痛、对称性小腿疼痛、对称性上肢近端肌肉疼痛，伴或不伴肌酸激酶升高。出现他汀类药物相关的肌肉不耐受者可减少剂量，或换用其他他汀类药物（如氟伐他汀和普伐他汀），或停药后单用依折麦布。
    血糖异常。长期服用他汀类药物有增加新发糖尿病的风险，发生率为9%~12%。可以更换对血糖影响较小的他汀类药物，如匹伐他汀。他汀类药物对心血管病的总体益处远大于新发糖尿病以及相关危险，因此有他汀类药物适应证的患者应坚持服药。
    神经系统不良事件。出血性卒中是临床上关注较多的他汀类药物不良反应。在卒中一级预防研究中，他汀类药物并未增加出血风险；在卒中二级预防研究中，出血风险可能增加，但出血性卒中发生率仅提高了0.5%~1%，远低于他汀类药物带来的总卒中和其他血管事件的获益。目前，没有证据表明他汀类药物会增加其他神经系统疾病（认知功能障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、周围神经病变）的发生风险。
    其他潜在不良反应。大剂量他汀类药物应用时，患者偶尔会出现胃肠道反应（腹泻、腹痛、便秘、胃肠胀气）、胸痛、皮肤潮红、头痛、阳痿、失眠等，以及血管神经性水肿、胰腺炎、脱发、晶状体浑浊等不良反应。

特殊人群如何选择他汀类药物

糖尿病患者。他汀类药物可引发糖尿病，主要表现为空腹血糖及糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病及原有糖尿病血糖水平控制不佳。有研究发现，匹伐他汀致糖尿病风险较低。
    肝功能不全患者。瑞舒伐他汀部分经肝脏代谢，适用于轻度肝功能不全者；阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀口服后主要经肝脏代谢和消除，有肝病病史的患者应慎用。由于引起转氨酶轻中度升高的最常见原因是非酒精性脂肪肝，因此此类患者应用他汀类药物不仅安全有效，还能改善肝功能。
    肾功能不全患者。普伐他汀和瑞舒伐他汀亲水且经肾代谢，其他的他汀类药物在肝脏代谢。目前，也没有证据表明他汀类药物可以导致肾损伤，甚至有研究显示他汀类药物可以保护肾功能。
    睡眠障碍患者。由于亲脂性他汀类药物易透过血脑屏障，引起中枢神经系统兴奋，可致头痛、失眠、抑郁，导致睡眠障碍，因此睡眠障碍患者可选用亲水性的普伐他汀、瑞舒伐他汀，也可选用水脂双溶性氟伐他汀缓释制剂（晨服）。若需要选择亲脂性的阿托伐他汀、匹伐他汀，建议早上服用。
    老年患者。要考虑患者的肝功能肾功能、并存其他疾病情况、用药情况以及患者的预期寿命。维拉帕米、胺碘酮等可增加他汀类药物不良反应的发生风险，必要时应更换不同种类的他汀类药物、减少他汀类药物的剂量并加强监测。高龄患者甲状腺功能减退的患病率很高，对于他汀类药物的耐受性更差，因此应用他汀类药物前应注意检查甲状腺功能，必要时予以药物治疗。老年患者的饮食偏于清淡，可从小剂量他汀类药物开始。

（作者供职于郑州大学第一附属医院）