□王长希

目前，可供儿童肾移植使用的免疫抑制剂与成年人基本一致，但由于儿童在解剖结构、生理代谢以及心理状态（对治疗的认知、依从性）等方面与成年人有较大差异，免疫抑制方案须优化。

剂量要精准

   免疫抑制剂的合适剂量一直是移植界不断探索的临床问题。免疫抑制不足会导致排斥反应，而免疫抑制过强会引起感染、免疫抑制药物肾毒性以及肿瘤（长期免疫抑制过强）。
    与成年人相比，儿童因其处于特定的发育阶段而具有独特的解剖和生理功能特点，具体表现如下：
    1.儿童的回肠短，使得药物吸收面积小，药物吸收利用度低。
    2.儿童肝酶活性强，药物代谢速度快。
    3.儿童免疫机能活跃，免疫细胞再生速度快。
    4.儿童体重轻且体表面积小，根据计算所得的药物剂量较小。
    5.儿童心理状态不成熟，治疗依从性较差。
    这些因素混杂在一起，常常使儿童在肾移植术后出现免疫抑制剂用量不足或者免疫抑制过强的情况，导致不良反应。因此，儿童肾移植术后需精细化使用免疫抑制剂，同时严密监测药物浓度。
    精细化用药
    除了根据年龄、身高、体重或者体表面积计算药物剂量外，还应该结合药代动力学的个体差异、儿童自身的生理特点，术前进行CYP3A5基因型分析（分为快代谢型、中间代谢型、慢代谢型），然后确定免疫抑制剂的剂量。他克莫司颗粒制剂显著提升了儿童肾移植患者的用药精准度，尤其适用于婴幼儿群体。
    严密监测药物浓度
    儿童肾移植患者由于频繁求医，社交活动减少，加上术后身体变化，害怕被同龄人嘲笑、疏远而治疗依从性差。特别是处于青春期的肾移植患者，由于叛逆心理与冒险心理，往往会出现免疫抑制不足情况，多会发生移植肾失功。
    对于这类患者，除了心理干预外，还应严密监测药物浓度，及早发现免疫抑制不足情况。
    需要注意的是，儿童肾移植受者感染后减少免疫抑制剂用量或停用，容易出现急性排斥反应而导致移植肾失功。

用药要精准

   与成年人不同，儿童肾移植术后免疫抑制剂的使用除一般考量外，还需要考虑免疫抑制剂对儿童生长发育的影响。
    目前，在儿童肾移植的诱导治疗中，一般选用多克隆抗胸腺细胞球蛋白（ATG）或者白细胞介素-2（IL-2）受体拮抗剂。ATG对免疫细胞的清除作用比IL-2受体拮抗剂强，但是由于儿童免疫机能活跃，免疫细胞再生能力强，诱导治疗的后续效应持续时间较成年人短，使用更强效的免疫诱导方案并不一定对其术后及移植肾存活更有意义。同时，ATG诱导常伴随着后续感染事件及在儿童肾移植群体中更易引起移植后淋巴细胞增殖性疾病（PTLD）。因此，应该根据移植前儿童的免疫学状态以及供受体的相容度等进行免疫风险评估：对于高风险患儿，使用ATG诱导；对于低风险患儿，使用IL-2受体拮抗剂诱导或者不进行诱导治疗。
    关于维持治疗方案，目前主要应用的药物包括：钙调磷酸酶抑制剂（CNI）、吗替麦考酚酯（MMF）、麦考酚酸（MPA）、糖皮质激素以及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂。CNI包括环孢素（CsA）和他克莫司。由于儿童对他克莫司的清除较成年人快，需要高于成年人剂量方可达到相同的需要浓度，但是随之而来的是药物不良反应，因此出现了CNI撤减甚至无CNI的免疫抑制方案探索。另外，激素对儿童生长发育的影响比较大，且可能导致痤疮、满月脸、代谢异常以及骨病等不良反应，除了影响儿童的治疗依从性外，还严重影响儿童的体格生长，因此出现了激素撤除和无激素的免疫抑制方案。下面介绍一下这几种优化的免疫抑制方案。
    激素撤除
    自从被发现具有免疫抑制作用以来，激素一直被认为是控制移植排斥的关键药物。随着ATG、巴利昔单抗等免疫抑制生物制剂和更加强效的免疫抑制剂的出现，激素撤除甚至完全不使用成为可能。在最初的激素撤除试验中，受体会出现急性排斥反应和移植肾失功的发生率显著增高情况，研究者考虑是硫唑嘌呤（AZA）时代免疫抑制不足所致。当MMF作为新型免疫抑制剂用于临床后，激素撤除不再增加移植肾失功的发生。
    目前，激素撤除包括完全不使用激素、早期撤除激素以及晚期撤除激素3种方式。完全不使用激素和早期撤除激素都是以移植术前免疫诱导为基础的。对于低免疫学风险的患者，可以早期撤除激素。相关指南也推荐低免疫学风险的受体术后早期撤除激素。晚期撤除激素则不要求受体是否术前进行诱导治疗，撤除的时机是在肾移植1年后肾功能稳定时。
    CNI撤减
    CNI在术后早期起到免疫抑制的关键作用，而CNI的肾毒性又会影响移植肾的长期存活。现在，越来越多的临床专家在尝试减轻这种毒性作用的免疫抑制方案。
    CNI撤减或转化为SRL（西罗莫司）治疗
    由于CNI具有毒性作用，在临床上，先考虑的是CNI减量。目前，减量CNI免疫抑制方案包括两类：1.小剂量CNI+mTOR抑制剂+激素。2.小剂量CNI+MMF/MPA+激素。
    相较MMF/MPA，mTOR抑制剂可能是更好的选择。一是从作用机制上，CNI在T细胞周期的较早阶段（G期到G1期）发挥阻断作用，而mTOR抑制剂在T细胞增殖周期中G1期向S期发挥阻断作用。由于两者作用在T细胞激活的不同阶段，因此可能具有良好的协同免疫抑制作用。二是CNI的毒性作用呈剂量相关性，减量CNI能显著减少其慢性肾毒性。三是与CNI联用时，mTOR抑制剂的谷值不必过高，这样会同时减轻mTOR抑制剂的不良反应。由于MMF或MPA的总体免疫抑制强度可能弱于mTOR抑制剂，即使患者能够较好地耐受足量的MMF或MPA，CNI的剂量也不宜减少过多（一般减少30％以内）。这种情况目前仅适用于长期肾功能稳定且无排斥征象者。
    临床上发生CNI毒性、移植术后糖尿病等情况时，可用SRL完全代替CNI，以改善肾脏功能。有研究证明，用SRL完全代替CNI后，对急性排斥反应的发生率无明显影响，但骨髓抑制更加严重。目前，这需要更多的临床研究来验证。
    无CNI的免疫抑制方案
    一些临床试验发现，MMF/AZA+‌强的松（Pred）方案的移植肾存活率和CsA+MMF/AZA+Pred方案存在差异，主要在于二联治疗的排斥反应发生率升高，或者必须采用多克隆抗体进行诱导治疗，其他并发症的发生率也会升高。
    相关临床试验结果发现，无CNI免疫抑制维持治疗方案可以改善因CNI长期使用导致的移植肾功能损害，但存在一些问题：
    1.耐受性问题。mTOR抑制剂与MMF/MPA均有骨髓抑制副作用，联合应用时易使较多患者不能长期耐受。单用mTOR抑制剂或MMF/MPA，对药物的剂量或浓度要求较高，也存在患者长期服用的耐受性问题。
    2.安全性问题。免疫抑制不足可能导致急性排斥反应的发生率增加。目前无CNI免疫抑制方案使用并不普遍，尤其是不建议移植术后初始阶段使用。以长期服用CNI为基础免疫抑制方案且未发生过排斥反应的低危患者，如果出现慢性血肌酐升高，且有明确证据证实其与CNI肾毒性相关，可以考虑转换为无CNI免疫抑制维持治疗方案。
    mTOR抑制剂在儿童肾移植患者中的应用
    SRL和依维莫司（EVE‌）一般不作为三联抗排斥治疗的首选。首先，研究表明，无论是替代CNI还是抗代谢药，mTOR抑制剂都可能增加急性排斥反应风险和降低移植肾存活率。其次，mTOR会增加肾移植术后早期并发症发生的风险，如DGF（移植肾功能延迟恢复）、伤口愈合不良、淋巴囊肿。
    有研究发现，术后几个后把CNI换成mTOR抑制剂，在低度到中度免疫风险患者中能够达到满意的免疫抑制效果。而把抗代谢药改为mTOR抑制剂的临床研究较少，结论不一，未能在临床上推广。
    出现以下情况，把CNI换成mTOR抑制剂，可能对患者有帮助：
    1.低水平CNI依然对移植肾产生明显毒性，且得到病理活检证实。
    2.恶性肿瘤。
    3.肾移植术后淋巴细胞增殖性疾病。
    （作者供职于郑州大学第一附属医院）