□王启鸣  文/图

   今天，我想和大家分享一例ALK（间变性淋巴瘤激酶）融合蛋白免疫组化阳性的肺癌患者在克唑替尼治疗中出现子宫内膜转移的病例，并探讨一下癌症转移及罕见转移。

病例介绍

   患者，女，50岁，因出现“食欲减退，间断性右上腹针刺样疼痛、腹胀”到某医院就诊，彩超检查结果显示：1.肝脏多发实性占位性病变；2.肝门部多发淋巴结肿大；3.腹水（少-中等量）；4.胸腔积液（左侧少-中等量，右侧中-大量）。
    几天后，患者以“肝占位”为诊断，住院治疗。
    住院后查PET-CT（正电子发射计算机断层显像），检查结果显示：
    1.患者右肺下叶近肺门处软组织肿块影代谢活跃，其远侧不张肺组织及周围斑片状高密度影代谢活跃，考虑肺癌伴阻塞性肺不张、阻塞性肺炎；肝内多发代谢活跃灶，颈部、纵隔、双肺门、腹腔后及双侧髂血管旁多发淋巴结肿大代谢活跃，考虑转移；双侧胸腔积液；腹盆腔积液。
    2.双肺下叶条索状高密度影代谢未见异常，考虑炎症；右肺多发钙化灶；双侧胸膜增厚，局部代谢活跃。
    3.甲状腺切除术后改变。
    4.双侧扁桃体代谢活跃，考虑炎症。
    5.子宫节育环。
    随后，患者又接受了支气管镜活检，病理结果显示：（右肺中叶支气管）低分化癌，考虑为低分化腺癌。免疫组化检查结果为：CK5/6（-），P40（-），CK7（+），TTF-1（+），NapsinA（+），Ki-67（70%+）（以上皆为免疫组化标志）。EGFR（表皮生长因子受体）基因未见突变，ALK融合蛋白免疫组化阳性。
    患者按医嘱口服克唑替尼进行靶向治疗后，腹痛、腹胀逐渐缓解。
    4个月后，患者自觉胸闷，至某医院进行彩超复查，结果显示：肝右叶多发实性结节（较以前无明显变化）；肝门处可见一淋巴结；右侧胸腔积液（大-中量）；腹膜后大血管周围未见明显增大淋巴结。
    随后，患者接受了胸腔置管引流。医务人员给予其“顺铂60毫克+恩度30毫克+地塞米松5毫克”胸腔灌注。
    两个月后，患者出现腹胀并进行性加重，来到河南省肿瘤医院就诊。
    医务人员了解到，患者既往体健，无吸烟及饮酒史，无肿瘤家族史，ECOG（是通过患者的体力来了解其一般健康状况和对治疗耐受能力的指标）为1分。
    入院查体结果为：体温36.5摄氏度，脉搏为80次/分，血压为115/76毫米汞柱（1毫米汞柱=133.322帕），呼吸频率为20次/分。浅表淋巴结未触及肿大。双下肺呼吸音消失。腹部膨隆，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及、未扪及肿块。
    患者入院后查了血常规及超声，结合这些检查结果，我们初步诊断为：原发性右肺腺癌肝转移T3N3M1（肺癌的一种临床分期）IV期EGFR野生型ALK阳性。
    诊疗经过：在超声引导下进行腹腔积液置管引流术。腹水沉渣包埋，病理检查结果显示：（腹水）发现腺癌细胞团（如下图）。
    因患者肌酐偏高，泌尿外科医务人员会诊后建议查腹部MRI（磁共振）明确诊断。但患者带有节育环，我们又请妇科医务人员会诊，在取出节育环的同时，进行了子宫内膜活检。
    MRI（下腹，平扫+增强盆腔，平扫+增强）检查结果显示：
    1.子宫内膜增厚并有异常信号影，累及肌层，请结合临床诊断（如下图）。
    2.子宫多发肌瘤。
    3.双侧髂血管旁及腹股沟区、腹膜后散在淋巴结。
    4.所示盆腔腹膜增厚并结节，考虑转移，腹盆腔积液。
    5.双侧肾盂及输尿管扩张积水，请结合临床诊断。
    6.两侧胸腔积液。
    7.腹壁、腰背部皮下水肿。
    病理活检结果提示：（子宫内膜）形态及免疫组化符合低分化腺癌伴局灶性鳞状分化；免疫组化提示：肺癌转移而来。
    几日后，患者因双侧肾盂及输尿管扩张积水，接受了输尿管支架植入术。
    术后进行血常规、肝肾功等检查，结果提示：低钾血症；低蛋白血症；急性肾衰。
    我们请肾内科医务人员会诊后，给予患者纠正低钾血症、低蛋白血症的药物及肾康注射液等对症治疗。
    两日后的夜间，患者突然胸闷加重，测血氧饱和度为83%，引流胸腔积液300毫升，症状未明显缓解。次日，我们又为患者引流胸腔积液1000毫升后，患者反映呼吸困难，血气分析检查结果为：PCO2（血二氧化碳分压）为28.7毫米汞柱；PO2（血氧分压）为39.4毫米汞柱。随后，患者转入ICU（重症监护室）接受无创呼吸机支持治疗，拟病情好转后转回我们科室继续治疗。
    针对这个病例，患者子宫内膜腺癌诊断明确，但来源有争议，考虑：原发性子宫内膜癌；肺癌子宫内膜转移。
    查子宫内膜癌ALK融合蛋白免疫组化阳性，ALK基因检测结果亦为阳性。肺癌进展诊断明确，治疗方案考虑为：
    1.调整为化疗，紫杉类+铂类药物为首选。
    2.换用靶向药物。
    3.为明确腹水来源，根据免疫组化，考虑肺来源可能，但不能完全排除子宫内膜来源，再查腹水沉渣ALK融合蛋白免疫组化阳性，则支持肺来源的证据更多一些。
    如果子宫内膜癌为原发，ALK阳性，可试用ALK-TKI（间变淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制剂）治疗；如果子宫内膜为转移灶，则治疗方案应该按照肺癌治疗。
    但是，该患者病情危重、进展迅速，不宜进行化疗。我们与患者及家属沟通后，给予其新一代TKI AP26113（布吉他滨）靶向治疗。患者1周后症状明显缓解，从ICU转入普通病房；2周后可下床活动。患者出院后复查CT，评价疗效为部分缓解；一年后复查CT，疗效评价进展。

讨  论

   肺癌发生胸膜、骨骼、肝脏及脑转移较为常见。肺腺癌患病率女性高于男性，青年高于老年人。因其较多为周围型且倾向于管外生长，可较早出现局部浸润和血行转移及淋巴结转移。非生殖道来源的肿瘤转移至女性生殖道者比较少见，卵巢是最常见的转移部位，一般为种植转移。
    关于肺腺癌发生子宫内膜转移，国内外报道甚少。
    目前，临床上已将TTF-l作为肺腺癌组织特异性标志蛋白，用于鉴别肺腺癌与鳞癌，以及原发性与转移性肺癌。
    NapsinA是表达于肺泡Ⅱ型上皮细胞和肾小管上皮细胞的天冬氨酸蛋白酶，在76%~91%的原发性肺腺癌患者中表达为阳性。NapsinA也表达于原发性肺腺癌以外的肿瘤，包括72%~88%的乳头状肾细胞癌，5%~50%的甲状腺癌，对于转移性肺腺癌是一项非常可靠的免疫组化标志。
    本例患者初始考虑为双源癌：原发性肺腺癌、原发性子宫内膜癌，但病理免疫组化检查结果提示了子宫内膜癌来源于肺癌的可能，最终临床诊断为原发性肺腺癌转移到子宫内膜。
    ALK融合蛋白免疫组化阳性主要出现在年轻的、吸烟或非吸烟的肺腺癌患者中，且其在肺癌中的发生率和性别、种族无明显关系；但在病理方面，ALK融合蛋白免疫组化阳性与腺癌的发生相关，目前的研究发现其更常见于以实性腺癌或印戒细胞癌为主的肿瘤组织中。
    克唑替尼是治疗ALK融合蛋白免疫组化阳性的非小细胞肺癌的分子靶向药物。综合分析认为，肺腺癌ALK-TKI靶向治疗后进展广泛转移，转移部位包括胸腔、腹膜、子宫内膜等。克唑替尼靶向治疗后进展，换用新一代TKI AP26113（布吉他滨）靶向治疗后，患者病情在短时间内得到有效控制，转危为安。

（作者供职于河南省肿瘤医院）