PCI术后支架内再狭窄的防治
关怀敏

   目前，随着冠状动脉介入技术的不断普及，经皮冠状动脉支架术（PCI）成为治疗冠心病的重要手段，明显提高了冠心病患者的生活质量。但是，支架内再狭窄（ISR）往往是支架治疗失败的主要原因。如今的药物洗脱支架（DES）使再狭窄年发生率降至10％以下，但依旧无法彻底解决ISR，在很大程度上影响了患者术后的生存质量，是目前PCI治疗后面临的问题。我们总结了冠心病PCI术后ISR发生的常见原因及防治策略，以便让更多的患者获益。

ISR的发生机制
    ISR是血管对损伤的复杂炎症反应和修复过程。ISR的发生机制主要包括：血管内皮细胞的损伤与增生；血管平滑肌细胞的过度增殖与迁移；血栓形成，细胞外基质的作用；炎症反应；血管弹性回缩及重塑。其中，血管平滑肌细胞的过度增殖与迁移以及新生动脉粥样硬化（NE）可能在ISR的发生中起着比较重要的作用。
    支架植入会导致冠状动脉内皮剥脱，内膜下成分如胶原纤维、纤维连接蛋白暴露，促使血小板黏附聚集，形成血小板血栓。血小板和纤维蛋白在去内皮化的血管表面聚集后，诱导细胞间黏附分子表达增加，同时单核-淋巴细胞、中性粒细胞在损伤血管局部浸润、活化，进一步释放碱性成纤维细胞生长因子、炎症因子等物质，使炎症级联反应不断放大，血管平滑肌细胞在受到损伤后，细胞的增殖及迁移能力增加，在多种细胞因子的刺激下向内膜迁移，合成和分泌纤维蛋白，最终引起冠状动脉管腔狭窄。
    近年来，专家发现，支架内新生动脉粥样硬化是支架内狭窄的重要病理生理机制。支架术后新生内膜组织会开始NE进程，支架内新生斑块逐渐出现活动性炎症、薄的纤维帽和大的脂质核心、内皮剥脱伴血小板聚集等。支架内新生不稳定斑块会导致管腔狭窄，或者斑块破裂导致支架内血栓形成，经常需要再次血运重建。
    由此可见，ISR具有同原位冠状动脉粥样硬化斑块发生相似的病理过程，而高血压、糖尿病、吸烟等众多冠心病危险因素，加快动脉硬化进展的机制与上述ISR发生机制部分重叠。因此，对ISR的治疗需要局部与整体兼顾，即PCI术后规律、规范抗栓、服用他汀类药物及危险因素的达标控制是防止发生ISR的重要基石。
    ISR发生的常见原因
    ISR的发生除了与上述机制相关外，与机械因素及技术因素也密切相关。
    有学者证明，血管支架的膨胀不良是导致支架植入后再狭窄的重要原因之一，主要包括支架扩张的压力较小或者扩张时间短、支架直径较小、钙化病变等。目前，专家认为，与ISR相关的因素包括支架折断、支架释放过程中贴壁或膨胀不良、支架丝分布不均、支架连接不全、对支架过敏、病变长度、支架类型等；此外，支架截面积、病变血管大小、病变血管长度和糖尿病等也是ISR的强预测因素。
    支架贴壁不良
    有学者对39例冠心病患者植入支架后即刻进行冠状动脉光学相干断层显像技术（OCT）检查和冠状动脉内超声（IVUS）检查。结果显示，应用OCT，发现17％的支架贴壁不良；而应用IVUS，发现7％的支架贴壁不良。
    组织脱垂（TP）
    借助OCT，国外专家按照严重程度，对组织脱垂进行了分级：最大组织脱垂面积与支架环绕横截面积比值小于10％，定为1级（微小组织脱垂）；最大组织脱垂面积与支架环绕横截面积比值在10％～20％之间，定为2级（中等组织脱垂）；最大组织脱垂面积与支架环绕横截面积比值在20％～30％之间，定为3级（严重组织脱垂）；最大组织脱垂面积与支架环绕横截面积比值大于30％，定为4级（非常严重组织脱垂）。
    冠状动脉夹层
    在冠状动脉夹层的检出方面，OCT也具备优势。夹层主要发生在支架两端。
    支架小梁新生内膜覆盖情况与晚期支架贴壁不良
    OCT可以清楚地显示冠状动脉内植入不同类型的支架后，各种组织的愈合过程，可以准确评价支架丝与血管壁的贴壁情况，判断支架丝表面是否有内膜的覆盖。但是，OCT的分辨率，还不足以让人清晰地分辨覆盖于支架表面的单层血管内皮细胞。我们不能因为OCT检查结果显示没有内膜的覆盖，就认为支架表面完全没有内皮细胞覆盖。急性与亚急性支架血栓主要与支架贴壁不良、支架膨胀不良及支架边缘夹层有关；晚期与极晚期支架血栓多与新生动脉粥样硬化、破裂的新生动脉粥样硬化斑块、支架贴壁不良、冠状动脉扩张正性重构等异常特征有关。
    支架过敏
    DES主要由3个部分构成：金属合金构成的支架骨架；具有降低新生内膜过度增殖的药物涂层；保持有效药物浓度、控制药物释放的高分子聚合物。而这些成分作为半抗原，均可能刺激机体产生过度免疫应答，引起过敏反应。
    金属合金骨架
    DES骨架主要由不锈钢、铬合金制成，其中均含有不同比例的镍、铬、钼元素。镍、铬作为主要的致敏物质，引发的过敏反应已有较多报道。
    药物涂层
    雷帕霉素及紫杉醇为目前使用广泛的药物涂层。雷帕霉素是一种大环内酯类免疫抑制剂，目前对于其引发过敏的现象尚无报道。但不可否认，任何药物均有引发过敏的可能，尤其是局部的轻微过敏反应，可引起其慢性炎性反应，导致过度增生而发生支架内再狭窄。紫杉醇则能直接与细胞内微管网结合，干扰微管网功能，选择性抑制平滑肌细胞增殖和迁移。国内外均有紫杉醇引起过敏，出现皮疹、瘙痒，甚至过敏性休克等症状的报道。因此，紫杉醇等药物涂层可能亦为造成支架局部过敏、引起炎症的一大因素。
    聚合物
    聚合物作为药物载体，能保持有效药物浓度，控制药物释放。此类物质以聚酯类多见，第一代DES采用的聚合物不可降解，可发生聚合物残留，导致局部血管壁炎症反应和纤维素沉积，并且聚合物本身也可引发过敏反应，使内皮化延迟，造成晚期血栓形成。聚合物过敏多发生于支架植入后的第4个月，因为此时洗脱药物已释放完毕。
    支架的材料及制作工艺
    支架的材料和制作工艺也直接影响ISR的发生。早期的不锈钢支架植入，支架内再狭窄发生率达30%~50％。目前，合金支架，如钴镍合金支架、铂镍合金支架、铂铬合金支架等大大降低了支架内再狭窄的发生率。激光雕刻技术的应用使支架更光滑、更薄、金属覆盖面积更小。新生内膜增生越少，再狭窄发生率越低。研究认为，合金支架比不锈钢支架薄20%~30％，再狭窄发生率下降为15％。
    病变血管因素
    病变血管的大小直接影响DES植入后的再狭窄（RS），直径小于3毫米的冠状动脉内植入支架易发生RS。术后最小管腔直径越小，发生ISR的可能性越大，病变长度对DES后的RS同样有影响。
    另外，治疗ISR、开口病变、左前降支动脉等也会导致DES后RS的发生。
    糖尿病
    糖尿病是支架术后再狭窄发生的独立危险因素。其发生机制可能是胰岛素抵抗使内皮功能不全并加速血小板聚集、激活生长因子、促进平滑肌细胞和炎性细胞的增殖。
    ISR的防治
    药物治疗
    积极控制高血糖、血脂异常、高血压、吸烟等危险因素，同时有效的抗血小板治疗是防治药物洗脱支架内再狭窄的关键。
    研究结果显示，血管紧张素Ⅱ受体具有保护内皮功能、抑制血管平滑肌细胞增殖和向内膜迁移、阻止新生内膜增生的作用，可延缓和抑制支架内再狭窄的血管壁增厚，抑制损伤形成。他汀类药物除有调脂作用外，还有抗炎、抗增殖、抗氧化应激、抑制新生血管形成等作用，可保护受损的血管内皮细胞，干预支架内再狭窄的多个环节，降低支架内再狭窄的发生率。
    药物洗脱球囊
    药物洗脱支架治疗失败与留在血管内的金属及表层聚合物有很大的关系，它们可能诱发了新生动脉粥样硬化，导致血栓形成。药物洗脱球囊在扩张的同时，向内膜快速释放高浓度的抗增生药物。
    虽然人们对药物洗脱球囊治疗原位病变的效果尚存在争议，但其用于冠状动脉裸支架内再狭窄（BMS-ISR）和DES-ISR均有效，尤其是对那些支架内过度增生为主要原因者，更为合适。药物洗脱球囊的先进性在于不需要增加第二层金属就可以用于治疗DES-ISR，实现了既治疗冠状动脉严重病变、改善冠脉血供和血管功能，又不在血管中留下永久性植入物。
    药物洗脱支架
    重复支架植入术在治疗DES再狭窄方面有效。对于这类患者，推荐策略是再次植入不同的DES，新一代支架有更好的效果。非推荐策略包括再次植入相同的DES、裸支架和进行球囊血管成形术。
    新型可降解支架
    植入可降解的生物聚合物支架，可以避免金属支架表面所带负电荷吸引引起的血小板聚集，并减少支架对血管内膜的长期刺激，从而降低ISR发生率。
    支架技术的优化
    在支架植入过程中，应寻求理想的支架植入。应尽可能行IVUS或OCT检查，以排查在植入过程中发生的支架膨胀不全、贴壁不良、支架干的非对称分布、支架折断和多聚物被撕裂或破坏等。如存在这些因素，则应积极纠错，优化过程与结果。
     （作者供职于河南中医药大学第一附属医院）