癌痛治疗
阿片类药物该怎么用（上）
□李志刚 谢广伦

   癌痛是肿瘤患者很常见的症状之一，可对患者及家属的生活质量产生不良影响。
    近些年来，随着癌痛研究的进展，我们对癌痛的发生机制及镇痛药物的作用机制和遗传药理学等有了进一步的认识。目前，已公开发表了众多癌痛治疗指南和规范；但是，在世界范围内，癌痛控制不佳现象普遍存在。研究表明，超过1/2的癌痛患者未得到充分镇痛。在发展中国家，这一比例甚至达到80%~90%。

   癌痛治疗应当成为肿瘤综合治疗中的关键组成部分，这已逐渐成为许多指南及专家共识的基本观点。
    癌痛的治疗有3种基本策略：即针对病因（肿瘤本身）的治疗，调控伤害感受过程的治疗，阻断伤害感受传导过程的治疗。
    这3种策略对应的治疗手段分别是：抗肿瘤治疗，镇痛药物治疗，微创介入治疗。综合运用这些治疗手段可以有效帮助癌痛患者缓解疼痛。鉴于肿瘤发展过程的复杂多变，抗肿瘤治疗的整体有效率参差不齐以及微创介入治疗的适应证受限，镇痛药物治疗被视为癌痛治疗的基石。
    临床常用的镇痛药物主要有3类：非阿片类药物，阿片类药物，辅助镇痛药物。
    阿片类药物是最主要、最有效的镇痛药物，代表药物为吗啡、氢吗啡酮、羟考酮、芬太尼等；非阿片类药物以非甾体抗炎药和对乙酰氨基酚为代表；辅助镇痛药物以抗抑郁药（如阿米替林）、抗癫痫药（如普瑞巴林、加巴喷丁）等为代表。
    自1986年开始，世界卫生组织（WHO）在全球推广的三阶梯镇痛治疗，是基于疼痛程度指导镇痛药物选择的简单有效的治疗方案。研究证实，严格遵照三阶梯镇痛治疗原则使用镇痛药物，可使70%~90%的癌痛得到有效控制。
    合理使用阿片类药物涉及阿片类药物的选择，给药途径的选择，初始剂量的选择，剂量滴定，给药间隔的调整，阿片类药物的转换和轮换，治疗效果的评估和不良反应的管理，药物滥用风险的防控等诸多内容。
    但是，选择正确的阿片类药物、正确的给药途径和正确的给药间隔是癌痛治疗成功的关键。因此，本文主要讨论阿片类药物的分类及作用机制，4种给药途径在临床中的应用价值及证据支持。

阿片类药物的分类及作用机制

一、分类

   阿片类药物指自然生成的、半合成的和人工合成的通过与阿片受体结合产生生理效应的一类药物，其作用可被纳洛酮特异性的逆转。
    目前的研究认为，人体内存在四大类阿片受体，包括μ受体（MOR），κ受体（KOR），δ受体（DOR），FQ受体（ORL1）。其中，FQ受体的功能还未明确。
     在临床上，医务人员通常根据阿片类药物与阿片受体的相互作用进行分类，可将其分为受体激动剂、部分受体激动剂和混合激动-拮抗剂。强阿片类药物和弱阿片类药物主要取决于药物与受体的亲和力和镇痛效能的差别。

二、作用机制

   常用于癌痛治疗的药物如吗啡、羟考酮、氢吗啡酮、芬太尼等，均为受体激动剂。
    部分受体激动剂如丁丙诺啡和地佐辛，由于与阿片受体结合异常紧密，很难被临床常用剂量的纳洛酮拮抗，所以临床应用价值受限。但是，新近的研究证实了丁丙诺啡在难治性癌痛中的应用价值，对传统的观点提出了质疑。
    混合激动-拮抗剂如喷他佐辛、纳布啡、布托啡诺等，可激动κ受体，同时拮抗μ受体，其镇痛效应常常存在天花板效应，可能诱发戒断症状，发生剂量依赖性的拟精神病效应，在癌痛治疗中的价值有限。
    研究证实，μ受体主要存在于外周伤害感受器（炎症诱导的），脊髓背角突触前和突触后细胞膜，脑干，丘脑和皮质（构成疼痛的上行传导系统），中脑导水管周围灰质，中缝核和延髓腹侧（构成疼痛的下行抑制系统）。
    在细胞水平，阿片受体主要通过3种机制发挥镇痛效应：第一，降低钙离子内流，减少突触前神经递质释放；第二，增强钾离子外流，导致突触后神经元超级化，降低突触间传导；第三，由于GABA可抑制疼痛抑制神经元发挥作用，阿片类药物可通过抑制GABA的传递增强下行抑制系统的功能，进而发挥镇痛效应。
    长期使用阿片类药物控制癌痛，对机体免疫系统、内分泌功能和肿瘤增殖和转移的影响，越来越受到关注。但是，目前仍没有明确的结论。
    有研究认为，阿片类药物可抑制机体的免疫系统，对肿瘤增殖也有一定的抑制作用，但是，免疫功能的抑制可能抵消了这部分作用。

阿片类药物在临床中的应用

一、口服阿片类药物在临床中的应用

   口服给药途径是最简单、最经济、最灵活的给药方法。WHO三阶梯镇痛指南及多个国际、国内指南均推荐：对于中重度癌痛患者，首选口服阿片类药物。如果患者存在严重的恶心/呕吐或吞咽困难、肠梗阻等特殊情况，或者患者抵触口服用药时，可考虑其他给药途径，如静脉给药、直肠给药或经皮肤黏膜给药等。
    目前，国内临床常用的口服阿片类药物可分为两大类：即释吗啡制剂和控缓释制剂，其代表药物分别为：盐酸吗啡片、硫酸吗啡口服液、盐酸/硫酸吗啡缓释片和盐酸羟考酮缓释片。
    即释阿片类药物通常在给药后45分钟内起效，1~2小时后达到最大镇痛效果。因此，在使用即释阿片类药物时，如果患者用药后疼痛控制效果不佳，间隔2小时再次给药是非常安全的。
    控缓释药物的作用时间相对较长，给药间隔时间通常为12小时，国外部分口服制剂的给药间隔时间为24小时或48小时。国内目前还没有此类药物。个别患者可能因为药物代谢较快，出现剂量终末期疼痛。针对此类患者，可考虑缩短给药间隔至8小时。对于控缓释制剂不推荐短于8小时的给药方案，因为这可能导致药物的蓄积，产生严重的不良反应。此外，控缓释制剂严禁研碎或掰开使用，因为这可能导致药物的快速释放，产生呼吸抑制，危及患者的生命安全。
    口服阿片类药物的临床应用策略有两种。一种策略是使用即释阿片类药物进行药物滴定，观察患者对阿片类药物的应答情况，包括镇痛效果和不良反应，直至疼痛控制稳定，明确患者阿片类药物每日需求剂量后再转换为缓释阿片类药物。
    另一种是直接使用控缓释药物进行剂量滴定，同时使用即释阿片类药物控制暴发痛，然后根据每日即释阿片类药物的使用次数及用量，调整控缓释药物的每日剂量。目前，并没有研究证实一种口服阿片类药物镇痛效果和不良反应优于另外一种。WHO推荐口服吗啡作为一线用药，主要是基于吗啡的可获得性高、临床应用经验丰富、价格低廉、给药途径多样化等优势，而不是因为有明确的证据证实吗啡优于其他阿片类药物如羟考酮。
    2006年，意大利学者曾在一篇综述中指出，根据现有的盐酸羟考酮缓释片用于治疗癌痛的有效性和安全性研究数据，盐酸羟考酮缓释片和盐酸吗啡片或盐酸吗啡缓释片均可作为治疗中重度癌痛的一线用药。2014年，英国一项开放的随机对照研究，进一步证实了这一结论。 （未完待续）

（作者供职于河南省肿瘤医院）