□田远

   经常有家长问：“孩子最近没精神，检查发现促肾上腺皮质激素（ACTH）升高，是不是肾上腺出了问题？”
    临床上，ACTH升高常提示肾上腺皮质功能不全，常见原因包括自身免疫性肾上腺炎等。但若男孩在儿童期出现不明原因的原发性肾上腺皮质功能不全，医生还需要想到一种少见但非常重要的遗传病——X连锁肾上腺脑白质营养不良（X-ALD）。
    这种疾病值得关注，是因为肾上腺皮质功能不全有时可能是它最早出现的症状，而神经系统症状可能在数年后才逐渐出现。如果不能及时识别，可能错过早期监测和干预的机会。
    ACTH升高，为什么要想到X-ALD
    ACTH是一种由垂体前叶分泌的激素，主要作用是刺激肾上腺皮质产生皮质醇。当肾上腺皮质不能产生足够的皮质醇时，人体会通过负反馈机制促使垂体前叶分泌更多的ACTH。因此，ACTH明显升高，同时伴有皮质醇降低或皮质醇分泌储备异常，是原发性肾上腺皮质功能不全的重要线索。
    X-ALD正是可能导致这种情况的遗传病。
    X-ALD是由位于X染色体Xq28区域的ABCD1基因发生致病性变异引起的。发生这种变异后，机体对极长链脂肪酸的代谢出现障碍，导致这类脂肪酸在体内异常蓄积，并对肾上腺和神经系统等组织产生影响。
    需要指出的是，X-ALD患者的临床表现差异很大。同样的ABCD1基因致病性变异，即使发生在同一个家庭的个体身上，也可能出现完全不同的临床表现。因此，仅凭变异的类型或极长链脂肪酸水平，不能准确预测一个患者未来会出现哪种临床表现。
    肾上腺皮质功能不全，有时是疾病发出的“第一声警报”
    X-ALD可以在儿童期、青年期甚至成年期发病。
    部分男性患者最早出现的症状是肾上腺皮质功能不全，表现为乏力、食欲下降、体重减轻、恶心、呕吐、低血压等，严重时甚至可能发生危及生命的肾上腺危象。由于ACTH长期升高，患者还可能出现皮肤或口腔黏膜色素沉着。如果仅关注肾上腺皮质功能，很容易将其诊断为普通的原发性肾上腺皮质功能不全，而忽视了背后的遗传病原因。因此，若男性出现不明原因的原发性肾上腺皮质功能不全，应考虑X-ALD的可能性。
    神经系统出现异常，更要提高警惕
    X-ALD不仅影响肾上腺，还可能累及中枢神经系统。
    儿童脑型X-ALD的早期表现可能非常隐匿。例如，原本学习正常的孩子突然出现注意力下降、学习成绩下滑、书写能力变差、理解能力减退，或者出现性格和行为改变。有些孩子可能被误认为只是“调皮”“注意力不集中”或学习压力过大。如果这些变化持续进展，同时伴有视力障碍、听觉理解困难、运动不协调等，应该及时就医。
    X-ALD最常见的成人表型是肾上腺脊髓神经病。肾上腺脊髓神经病多见于青年或中年男性。患者可能出现双下肢僵硬无力、步态不稳、肌肉痉挛、感觉异常及排尿功能障碍。部分患者同时存在肾上腺皮质功能不全。因此，青年或中年男性出现进行性双下肢僵硬无力，同时伴有肾上腺皮质功能不全，也应警惕X-ALD。
    哪些情况需要进行进一步检查
    临床上，如果出现以下情况，应考虑进一步排查X-ALD。
    一是男性出现不明原因的原发性肾上腺皮质功能不全。
    二是男孩出现进行性学习能力下降、行为改变、认知障碍或其他无法解释的神经系统症状。
    三是青年或中年男性出现进行性双下肢僵硬无力、步态不稳，同时伴有排尿功能障碍或肾上腺皮质功能不全。
    四是家族中已经有明确诊断的X-ALD患者。
    如果临床怀疑X-ALD，通常需要结合血浆极长链脂肪酸检测、ABCD1基因检测、肾上腺皮质功能评估、神经系统和脑MRI（磁共振成像）检查等进行综合判断。
    需要强调的是，一次ACTH升高并不能直接诊断X-ALD。ACTH升高有多种原因，如自身免疫性肾上腺炎、感染、出血等。因此，要确诊，需结合皮质醇水平、临床表现及相关检查结果综合判断。
    发现X-ALD后怎么办
    X-ALD是一种遗传病，但并不意味着只能“等待疾病发生”。
    对于已经存在肾上腺皮质功能不全的患者，应及时规范进行激素替代治疗，以降低肾上腺危象风险。对于尚无明显神经系统症状的患者，需要根据年龄和具体情况进行长期随访，包括肾上腺皮质功能评估、神经系统和脑MRI检查等。对于已经出现脑部脱髓鞘改变且处于适宜干预阶段的患者，应尽早转诊至有相关诊疗经验的专业中心，由医学遗传科、神经内科、内分泌科、儿科、影像科等多学科团队制定治疗方案。对于符合条件的早期脑型X-ALD患者，造血干细胞移植或相应的基因治疗可能有助于延缓或阻止疾病进展，治疗时机十分重要。
    一人确诊，家人也应接受遗传咨询
    由于X-ALD属于遗传病，一旦确诊，除治疗患者外，还应关注其家庭成员的遗传风险。如果母亲是ABCD1基因致病性变异携带者，那么每次妊娠将该变异传递给子女的概率为50%。遗传到该变异的男性可能出现不同程度的肾上腺和神经系统受累。女性遗传后多为携带者，虽然通常不会在儿童期出现脑型表现，但是随着年龄增长，可能出现脊髓神经系统症状和肾上腺皮质功能不全。
    因此，发现X-ALD患者后，应对其有遗传风险的家庭成员进行评估和必要的基因检测。
    别让ACTH升高成为被忽视的信号
    对于普通人来说，ACTH可能只是化验单上的一个指标；对于医生来说，它有时却是发现疾病的重要线索。
    对于X-ALD，早发现、早诊断、早治疗至关重要。
    若检查提示ACTH异常，不妨多问一句“为什么”，也许就能发现隐藏在背后的疾病真相，为后续监测和治疗争取宝贵时间。
    （作者供职于郑州大学第三附属医院）