帕博利珠单抗注射液致扁平苔藓
□樊鹏利  朱 敏

在世界范围内，肺癌是发病率和死亡率较高的恶性肿瘤。在过去的5年内，免疫检查点抑制剂的出现，极大地改变了肺癌的治疗，改善了肺癌患者的治疗结局。
    帕博利珠单抗是一种单克隆抗体，2018年在中国上市，2020年获《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》推荐。随着免疫检查点抑制剂在国内的推广应用，随之而来的免疫相关不良反应需要引起临床医生的高度关注。
    本文中，一名肺腺癌患者使用帕博利珠单抗注射液后出现了扁平苔藓的不良反应，我们对其采取了相应的处理措施，取得了不错的效果，可为临床医生提供参考。
病例
    患者为男性，57岁，2020年因确诊肺腺癌入住河南省人民医院。2个多月前，患者因“间断低热、乏力”就诊于当地医院，进行胸部CT检查，结果提示右肺占位，病理检查结果提示病变符合非小细胞肺癌。后来，患者来到河南省人民医院就诊。患者进行PET/CT（正电子发射断层显像/X线计算机体层成像）检查，结果提示全身多发转移灶。病理切片会诊结果提示右肺低分化癌，考虑肺腺癌。
    患者不同意化疗，要求进行帕博利珠单抗注射液联合安罗替尼治疗。我们给予患者帕博利珠单抗注射液联合安罗替尼治疗。病情好转后，患者出院。
    为了进行免疫治疗，患者又来到河南省人民医院就诊。入院查体：双手部和颈部出现丘疹和皮下结节，部分皮肤破溃后表面结痂，无明显渗出，未见水疱；下唇部糜烂伴液体渗出、结痂，口腔黏膜溃疡。其余无特殊。
    进行第二次免疫治疗后，患者的双手、颈部出现少量丘疹和皮下小结节，并逐渐增多，伴瘙痒，压之有痛感，部分皮疹破溃后有渗出，为黄白色分泌物，后颈部出现两三个类似皮损；出现下唇糜烂、渗出，口腔黏膜溃疡。皮肤科专家会诊后，初步考虑：药物性皮炎？副肿瘤性天疱疮？专家建议：1.局部分泌物培养+药敏试验，必要时可进行皮肤病理学检查；2.给予夫西地酸乳膏外用、康复新液漱口、重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶促进表皮细胞生长。
    2020年6月8日，患者进行第4次帕博利珠单抗注射液治疗后出院。当年6月16日，患者因双手生长肿物来到医院就诊。镜下可见表皮角化过度，颗粒层、棘层增厚，基底细胞液化变性，真皮浅层有较多淋巴细胞且呈带状浸润。诊断为扁平苔藓。
    2020年7月1日，患者的手部分泌物培养结果提示：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌。我们对患者暂停帕博利珠单抗注射液免疫治疗，继续外用药物涂抹他的双手，口服安罗替尼抗血管生成治疗。
    2020年7月25日，我们发现患者的双手散在指甲盖大小结节，溃疡表面有渗液、糜烂，脚趾红肿并且表面有渗液、糜烂。
    肿瘤内科专家会诊后，建议暂停免疫治疗，给予患者全身及局部激素处理，待病情好转且降至2级以下后再酌情给予免疫治疗。综合评估后，我们给予患者对症治疗。患者在病情好转后带药出院。
讨论
    因果关系评价。该患者既往无药物过敏史，在使用帕博利珠单抗注射液2个周期后，出现扁平苔藓，有时间相关性；苔藓样角化病（扁平苔藓和硬化性苔藓）为帕博利珠单抗注射液说明书中偶见的不良反应，属于已知的不良反应类型；停药并给予免疫抑制剂治疗后，患者病情好转。患者的症状不能用肺癌的疾病进展或联合用药的作用来解释。根据国家药品不良反应监测中心评价指南，本例不良反应关联性评价为“很可能”。
    严重程度评价。该患者在使用帕博利珠单抗注射液2个周期后，双手、颈部、口唇出现少量丘疹和皮下结节，并逐渐加重，给患者的生活带来了不便，并且导致患者再次入院。根据相关评价标准，该患者的不良事件严重程度为3级（严重或者具有重要医学意义但不会立即危及生命；导致住院或者延长住院时间；致残；自理性日常生活活动受限）。
    虽然免疫相关不良事件可能影响所有器官系统，但是免疫相关皮肤不良事件（ircAEs）是较常见和较早发生的事件之一，2%~10%接受免疫治疗的患者发生3级严重不良事件。免疫检查点抑制剂相关的皮肤反应通常发生最早，出现在治疗开始后的3周~10周，帕博利珠单抗注射液引起各级皮疹的概率为16.7%，3级及以上皮肤相关不良反应发生率约为2%。
    免疫相关皮肤不良事件的发生机制目前尚不明确，可能和PD-1/PD-L1（程序性死亡受体1/程序性死亡配体1）受体阻断介导的T细胞活化有关。大多数ircAEs对症状和表型导向的皮肤疗法有反应，而生物疗法对皮质类固醇难治性疾病患者有效。
    嗜酸性粒细胞、白细胞介素-6、白细胞介素-10和免疫球蛋白E的增加与ircAEs有关，它们可能是免疫相关皮肤毒性的可操作治疗靶点。全身性糖皮质激素是大多数2级或更高级别皮肤不良反应的主要治疗手段，NCCN（美国国家综合癌症网络）指南对于全身性使用糖皮质激素的患者，在症状改善至≤1级后，4周~6周逐步减量停药，考虑再次使用免疫检查点抑制剂。
    免疫相关的皮肤不良反应虽然发生率高，但是多数为轻度的皮肤不良反应，只有极少数会危及生命。加强患者教育，早期识别、处理严重皮肤不良反应，使肿瘤患者免疫检查点抑制剂治疗更加安全。
 （作者供职于河南省人民医院）