应回归他汀类药物降低胆固醇作用的本质
河南省人民医院  忽新刚

   作为“降脂明星”，他汀类药物在临床上常用于降低胆固醇，同时能降低心血管疾病和卒中的发生率和病死率。
    目前，他汀类药物主要应用于高脂血症及急性冠状动脉综合征的一级、二级预防。
    越来越多的研究证实，他汀类药物除了能降低血脂以外，还具有抗氧化、抗炎、免疫调节、降低细胞因子水平、提高内皮细胞功能和防止血栓形成，降低炎性反应和内皮素、血管紧张素Ⅱ受体1的表达，抑制血管平滑肌细胞的增殖和金属基质蛋白酶活性，降低血凝和血小板活化，增加内皮祖细胞数目和改善内皮功能等作用。
    美国哮喘、过敏和免疫学2009年年会发布的研究结果显示，成年哮喘患者因合并其他疾病，应用他汀类药物后，住院风险和急诊就诊风险要低于那些未接受降脂治疗的患者。
    辛伐他汀对脂多糖诱导肺损伤大鼠的一氧化氮合酶的影响显示，辛伐他汀可减轻内毒素性肺损伤。
    中国学者在《中华医学杂志》发表的论文《他汀类药物对感染患者预后影响的系统评价》中指出：他汀类药物有助于治疗脓毒症及其肺损伤。他汀类药物可以改善感染患者的预后，但不能明显降低危重症患者的重症感染病死率。但是，目前缺乏高质量的研究，尚需大样本随机对照试验证实。
    对26项观察性研究结果进行校正评估的荟萃分析（共336245例患者）也显示，他汀类药物的使用显著降低了患者死亡率。
    然而，随机对照试验（RCT）显示，他汀类药物的使用未能降低患者死亡率。一项源自5个随机对照试验的系统回顾和荟萃分析（共650例患者）对脓毒症患者应用他汀类药物与安慰剂进行比较，发现阿托伐他汀或辛伐他汀每日的剂量在10~40毫克，持续不同的治疗时间，两组间患者的死亡率没有明显差异。
    随后，迄今为止最大的试验选取了脓毒症诱发的ARDS（急性呼吸窘迫综合征）患者随机分配接受瑞舒伐他汀或安慰剂治疗，这个试验因为没有价值被提前终止：两组之间，患者的60天死亡率没有差异。
    一些作者认为，水溶性他汀类药物，如瑞舒伐他汀，降低了线粒体的毒性作用，而这种作用对脓毒症患者恰恰可能是有益的。
    然而，在其他应用脂溶性他汀类药物的随机对照试验中，也没能证实他汀类药物可降低呼吸机相关性肺炎、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征患者的死亡率。
    对急性呼吸窘迫综合征患者随机对照试验的综合评估显示，他汀类药物不能降低患者的死亡率。
    为何不同研究会得出不同的结果呢？
    究其原因，观察性研究结果和随机对照试验研究结果之间存在显著的差异，这可能是由于观察性研究存在偏倚。
    即使有可靠的统计方法，混杂性因素仍然是观察性研究的限制。因此，观察性研究的数据可用于提出假说但不能用于改变实践。目前的随机对照试验没有显示患者明显获益。
    此外，他汀类药物的药代动力学在危重患者中发生变化，这可能会加重不良反应。
    看来，现在是时候把他汀类药物请下“神坛”，回归初心，重新审视了。
    基础研究证实，他汀类药物在降低胆固醇水平的同时，还具有抗炎、抗氧化应激反应等降脂之外的作用，这些作用机制可能有助于减少缺血性与非缺血性原因所致的心肌损伤，对心肌组织发挥保护作用。
    但是，这些作用能够在多大程度上转化为临床获益，尚存在很大争议。
    实际上，近年来关于此话题的争议从未停止。
    例如，一些学者认为，在经皮冠状动脉介入治疗（PCI）围手术期应该给予患者大剂量他汀类药物治疗。这一观点最经典的证据来自样本规模较小（共171例患者）、单中心、短期随访（30天）的阿托伐他汀降低血管成形术心肌损伤、急性冠状动脉综合征研究。
    但对于这一问题，迄今仍缺乏证据力度更大的多中心随机化临床证据。
    2014年发表的以我国急性冠状动脉综合征患者为对象的强化降脂干预研究（共纳入1355例患者，随访期为2年）显示，与常规剂量他汀类药物组（应用阿托伐他汀每天10毫克或其他相当剂量的他汀类药物）相比，增加他汀类药物治疗强度（应用阿托伐他汀每天20毫克或其他相当剂量的他汀类药物），患者并未更多获益。
    这一研究结果提示，我们应重新审视我国高危冠心病（急性冠状动脉综合征或经皮冠状动脉介入治疗围手术期患者）的他汀类药物治疗策略。
    2015年，美国心血管造影和介入学会（SCAI）年会公布了以日本患者为基础的降压降脂联合治疗可减少冠状动脉斑块体积的研究成果。其结果同样表明，经皮冠状动脉介入治疗围手术期患者应用较大剂量的他汀类药物治疗，患者并未更多获益。
    上述研究的受试者特征与研究目的各不相同，但其研究假设有共同之处，即均试图论证心脏手术或PCI围手术期应用他汀类药物或较大剂量他汀类药物能够让患者更多获益，而这种假设的理论基础显然是他汀类药物的抗炎、抗氧化应激反应等降脂之外的作用。
    这些研究结论，再次提示我们应该客观认识他汀类药物的多效性。他汀类药物是心血管病防治的基石，但其主要的获益机制是降低胆固醇水平，而非其多效性。过度强调其降胆固醇之外的作用，是一种本末倒置的思维模式。
    在获取更多设计严谨的临床研究证据之前，我们应该回归他汀类药物降胆固醇作用的本质。特别是我国以及其他亚洲国家的居民，对于大剂量他汀类药物的耐受性较差，为实现其多效性而推行大剂量高强度他汀类药物治疗策略是不合时宜的。