□闫会昌

   血管肉瘤是一种罕见的侵袭性血管内皮细胞源性恶性肿瘤，占所有软组织肉瘤的1%~2%，可累及所有器官，以皮肤和软组织常见。皮肤血管肉瘤（CAS）是血管肉瘤的一种罕见亚型，可分为原发性和继发性两类。原发性CAS无明显诱因，而继发性CAS通常与乳腺癌放疗史、乳腺及上肢淋巴水肿相关。
    本文将从流行病学、发病机制、临床表现、临床检查、治疗等角度对CAS展开综述。

流行病学及发病机制

   流行病学
    CAS的已知危险因素包括既往放疗史、慢性淋巴水肿以及某些家族性综合征，如1型神经纤维瘤病、BRCA1基因（乳腺癌1号基因）或BRCA2基因（乳腺癌2号基因）突变等。此外，外源性毒素暴露也与血管肉瘤的发生有关。
    年龄调整后的CAS发病率在50岁以下的患者中呈下降趋势，而在70岁以上的患者中呈上升趋势。
    在女性中，血管肉瘤的发病率增加可能与乳腺癌放疗的广泛应用有关。头颈部是CAS的好发部位，其发病率高可能与局部血管分布密集和长期紫外线暴露有关。
    值得注意的是，约43%的CAS患者合并其他恶性肿瘤病史，如乳腺癌、前列腺癌、泌尿生殖系统肿瘤、胃肠道肿瘤和呼吸系统肿瘤。部分CAS可作为原发性癌症治疗的继发后果出现，如在既往接受放疗的部位发生CAS。
    发病机制
    CAS的发生机制被认为与血管生成调控失常密切相关。研究已表明，血管内皮生长因子、TP53基因（一种抑癌基因）突变以及RAS信号通路（细胞生长调控的核心网络）突变是参与血管肉瘤发生的重要分子事件。此外，蛋白酪氨酸磷酸酶受体B型与磷脂酶Cγ1的变异在血管肉瘤中较为常见。
    RNA（核糖核酸）测序研究在ISO-HAS（血管肉瘤细胞系）中鉴定出NUP160（核孔蛋白160）-SLC43A3（溶质载体家族43成员3）融合基因，且通过小鼠异种移植模型证实NUP160基因截断可赋予肿瘤细胞生长优势。血管肉瘤中存在癌基因和抑癌基因的富集突变，尤其是丝裂原活化蛋白激酶通路相关基因，各突变率在5%~35%之间。
    多种生物标志物及潜在治疗靶点已被识别：生存素在血管肉瘤中呈高表达，其抑制剂能抑制ISO-HAS细胞生长；叉头框蛋白M1过表达与不良预后相关；热休克蛋白90的抑制则可有效减弱肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力。
    miRNA（微小RNA）表达失调也参与CAS的发病过程。

临床表现

   CAS具有显著的临床异质性。早期CAS常表现为单发或多发的暗红色至紫红色的斑片，边界模糊且持续扩大。病变可迅速进展为隆起性结节或斑块，可伴出血和溃疡。
    其他常见临床症状包括疼痛、水肿、神经功能障碍、贫血及体重减轻，但也有部分患者无明显症状。
    头皮部位以结节性病变为主，面部和颈部则多表现为斑块。肿瘤多起源于真皮层，侵袭性强时可累及皮下组织和筋膜。
    由于临床表现缺乏特异性，若不借助皮肤镜或超声等辅助检查，常难以早期识别CAS，导致诊断和治疗延迟。中位延迟时间通常为5个月~7个月，部分患者可达1年，其中以头皮CAS的诊断延迟尤为突出。
    CAS可发生于全身各个部位，但好发于头颈部。血行转移或淋巴转移较常见，发生率为16%~35%。

临床检查

   辅助检查
    皮肤镜检查：常显示紫色背景上有黄色、棕色或红色等多种颜色区域，有时会有白色无结构区、线状结构、紫色卵圆形结构等。这些皮肤镜表现可能与血管性肿瘤（如血管瘤、卡波西肉瘤）或非血管性肿瘤（如无色素性黑色素瘤、默克尔细胞癌）相似。
    超声检查：通常表现为边界不清的低回声区，可伴有低回声网状管道结构及皮下层的回声减低。
    MRI（磁共振成像）检查：T1和T2加权像呈高信号，并可见高血供蛇形血管结构，这些特征提示恶性肿瘤可能。
    其他影像学检查方法如CT（计算机层析成像）、PET（正电子发射断层扫描）的表现虽缺乏特异性，但对于评估内脏转移及病变范围等具有重要辅助价值。
    组织病理学检查
    CAS的组织病理学特征多样，既可表现为类似良性血管病变的高分化肿瘤，也可表现为难以与其他皮肤恶性肿瘤区分的低分化肿瘤。
    高分化CAS通常由不规则、相互吻合的血管通道构成，呈浸润性生长并侵犯周围组织。而低分化CAS血管形成的特征常不明显。
    CAS典型的组织病理学表现为肿瘤性内皮细胞排列成不规则、相互吻合的血管腔隙。这些细胞呈梭形、圆形、多角形或上皮样，胞浆嗜酸性，具有轻度至中度的异型性。血管腔隙常在胶原束和脂肪细胞之间穿插生长，并可伴有炎症细胞浸润。
    低分化肿瘤可见细胞核深染、核仁显著、乳头状内皮结构、核分裂象以及出血或坏死等特征，偶尔可见钙化小体和含铁血黄素沉积。
    血管肉瘤通常呈侵袭性生长，缺乏完整的包膜或清晰边界。继发于淋巴水肿和放疗的继发性CAS常伴有MYC基因（原癌基因家族成员）扩增，而这一特征在原发性血管肉瘤中较为少见。
    免疫组化对确诊CAS至关重要，常用的标志物包括CD31（跨膜糖蛋白）、CD34（单链跨膜糖蛋白）、细胞角蛋白、波形蛋白、上皮膜抗原、荆豆凝集素-1、血管性血友病因子等。需要注意的是，在晚期血管肉瘤发生去分化时，这些标志物表达可能丢失。

临床治疗

   治疗原则
    CAS的治疗极具挑战性，需要根据肿瘤的位置、大小、分期、患者的全身状况等，制定个体化、多学科的综合治疗方案。其核心治疗原则是在力争根治性手术切除的基础上，结合放疗、化疗等多种手段，以改善局部控制率和生存预后。
    治疗策略选择
    对于局限性CAS，建议进行宽切缘根治性切除术。但因疾病的侵袭性和多灶性，切缘阳性常见，且因与关节解剖结构关系密切，广泛切缘难以实现。
    对于无法切除或拒绝手术的转移性CAS患者，可考虑选择放疗或放化疗。主要采用以蒽环类、异环磷酰胺和紫杉醇为基础的细胞毒性化疗，但老年患者存在合并症和治疗相关毒性风险常限制化疗的使用。对于紫杉醇耐药的肿瘤，靶向药物治疗和免疫治疗等新治疗方案正在研究中。
    因CAS具有侵袭性强、边界模糊和多灶性生长等生物学特性，使得单一治疗效果有限，多模式联合是当前的治疗共识。
    手术治疗
    根治性切除术是局限性CAS首选且可能实现治愈的方法，目标是获得阴性手术切缘。但因其浸润性生长及常位于头面部等重要解剖区域，要实现宽切缘很困难，切缘阳性是局部复发和生存率下降的独立危险因素。Mohs手术（莫氏手术）可通过术中病理监测（切缘实时评估），有望在保证切缘阴性的同时最大化保留正常组织，可能降低复发率，但其确切疗效尚需进一步探索。
    放疗
    放疗是CAS综合治疗的基石之一，尤其适用于无法保证宽切缘或无法手术者，能有效提高局部控制率和生存期。主要包括术后辅助放疗、新辅助放疗、根治性放疗。需要注意的是，继发于既往放疗的CAS，再次放疗时需谨慎评估。有人认为，基于CAS具有潜在的局部浸润性，建议对几乎所有患者实施术前及术后放疗。
    化疗
    化疗主要适用于无法手术、转移或切缘阳性患者，作为姑息或辅助治疗手段短期缓解症状。常用方案包括紫杉醇、多柔比星以及甲氨蝶呤-放线菌素D-异环磷酰胺联合化疗方案。肿瘤对化疗总体反应率不高。
    靶向治疗
    多靶点酪氨酸激酶抑制剂（如帕唑帕尼、索拉非尼）：仅部分研究显示有一定疗效。
    微管靶向药物（甲磺酸艾立布林）：日本批准其用于治疗包括CAS在内的恶性肉瘤。
    血管内皮生长因子受体抑制剂（贝伐珠单抗）：单用治疗血管肉瘤显示有效，可作为CAS二线治疗选择。
    非选择性β受体阻滞剂（普萘洛尔）：有研究提示其对β受体阳性的晚期血管肉瘤患者有效。
    抗PD-L1（程序性死亡配体-1）治疗：虽有报道提示其对血管肉瘤患者有显著效果，但PD-L1表达与CAS预后的关系尚存争议。
    （作者供职于河南省职工医院）