□尹光文 韩传恩 李纳纳

近年来，河南省在皮肤病与性病的诊疗方面取得了重要进展，皮肤病、性与性病学学科整体实力明显提升。本文回顾了近年来河南省皮肤病、性与性病学学科的重要进展，在相关领域取得的成绩，旨在总结经验，展望未来，更好地促进学科发展。

尖锐湿疣领域

   尖锐湿疣是一种由于人乳头瘤病毒感染导致的性传播疾病，临床上常见。主要表现为生殖器、肛周等部位的皮肤黏膜上出现乳头状、菜花状的异常良性赘生物。此病好发于性活跃的青壮年男女，具有传染性强、生长迅速、治疗后易复发、有发生恶变的可能等特点，对患者的身心健康造成极大影响。
    郑州大学第一附属医院皮肤科专家尹光文带领团队，对尖锐湿疣组织中的各种细胞信号通路因子、蛋白、激酶等进行了研究，发现尖锐湿疣组织中存在磷酸化的胞外信号调控激酶、c-fos（一种原癌基因）、Toll样受体9（Ⅰ型跨膜蛋白）、核因子kB（NF-kB，一类广泛表达的‌转录因子）以及促凋亡蛋白BAD（BAD是‌凋亡信号枢纽）、增殖细胞核抗原的过度表达，可能与人乳头瘤病毒感染后被过度激活有关，可能对尖锐湿疣的发生、发展有一定作用。Akt是一种参与多种生物学效应的信号蛋白，被激活后参与介导复杂多样的生物学效应，是参与调节细胞生长、代谢、增殖和凋亡的重要信号通路。MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）信号转导通路参与将细胞膜接收的信号传递至细胞核的过程，调控着许多生理活动。研究发现，尖锐湿疣组织中Akt和MAPK处于高表达状态，可能通过促进尖锐湿疣组织细胞增殖、抑制尖锐湿疣组织细胞凋亡而导致尖锐湿疣组织异常增生，而且尖锐湿疣组织中Akt和MAPK的阳性表达呈正相关，提示二者在尖锐湿疣的发病机制中有协同性作用，共同参与疾病的发生、发展。
    传统的尖锐湿疣治疗方法如局部外用药物、激光、冷冻、手术等，虽然在一定程度上可以去除病变的疣体组织，但治疗后的高复发率和多种不良反应是医生和患者经常面临的问题。5-氨基酮戊酸光动力疗法（ALA-PDT）是一种临床治疗尖锐湿疣的新方法，在提高尖锐湿疣治疗效果、减少对组织的创伤、降低复发率等方面有独特的优势，目前已被广泛用于临床。目前，关于ALA-PDT对尖锐湿疣免疫机制的研究较少。郑州大学第一附属医院皮肤科团队对此进行了一系列研究，发现在进行ALA-PDT治疗后，尖锐湿疣组织中血管内皮生长因子（VEGF）、增殖细胞核抗原（PCNA）、NF-KB的阳性表达率和表达强度均明显下降，提示ALA-PDT可减少尖锐湿疣组织局部免疫抑制因子的释放，从而改善局部免疫状态，促进尖锐湿疣消退。他们还发现，进行ALA-PDT治疗，可减少炎症细胞因子释放。

遗传性皮肤病领域

河南省人民医院皮肤科遗传性皮肤病研究团队在专家张守民、王建波的带领下，一直致力于单基因遗传性皮肤病的精准诊断技术开发与推广、生物靶向药物探索性治疗及优生优育临床技术开展等国内外前沿研究，取得了不错的成绩。
    郑州大学第一附属医院皮肤科专家于建斌、张江安团队在遗传性皮肤病领域发现了多例少见的遗传相关性皮肤病，并开展了致病基因研究。比如，他们在国内收集到一红细胞生成性原卟啉病家系，并在FECH（血红素生物合成的关键酶）基因发现一处突变位点c.832C>T（是FECH基因的致病性错义突变）。该突变位点为国内首次报道。
    外胚层发育不良-皮肤脆性综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病。于建斌、张江安团队在PKP1（斑块亲和蛋白1）基因中发现两处新突变位点，扩展了外胚层发育不良-皮肤脆性综合征的基因突变谱。
    另外，于建斌、张江安团队通过研究发现了常染色体隐性遗传与先天性角化不良临床表型的原因。他们还发现了桥粒芯糖蛋白4基因突变可能导致常染色体隐性遗传念珠状发，以及USB1基因（主要参与核糖核酸代谢调节）复合杂合突变会导致皮肤异色伴中性粒细胞减少症。

银屑病领域

银屑病是一种常见的自身免疫性炎症性皮肤病，细胞因子的产生和分泌异常是银屑病发生、发展的病理基础，也是主要治疗靶点。IL（白细胞介素）-33是IL-1家族中的一员。促炎细胞因子可以诱导正常人表皮角质形成细胞表达IL-33。IL-33可以从表皮扩散到真皮并触发肥大细胞活化，也可以促进血管生成，进而刺激免疫细胞募集到炎症部位，在银屑病的发病机制中起着重要作用。
    在银屑病的研究方面，新乡医学院第一附属医院皮肤科发现寻常型银屑病患者皮损中IL-33和ST2（主要作为细胞因子IL-33的功能性受体存在）表达升高。该科在一项基础研究中发现，IL-33可以促进HaCaT细胞（一种来源于人类正常皮肤表皮层的‌永生化角质形成细胞）的增殖，同时诱导自噬和STAT3（一种基因编码蛋白）磷酸化，加重小鼠银屑病样症状；同时检测到细胞因子IL-33、ST2、IL-17和 IL-5在银屑病患者血清中的含量显著增高，进行期尤为明显，这提示IL-33、ST2、IL-17和IL-5可能参与银屑病的病理机制。
    在银屑病与皮肤微生物的研究中，新乡医学院第一附属医院研究团队收集了200余份银屑病患者的皮肤表面样品，经高通量测序发现，人葡萄球菌在银屑病患者头皮和肘部皮肤样品中均有富集。进一步OTU（可操作分类单元）水平的分析显示，归类于人葡萄球菌的两个OTU均在银屑病患者中显著增加。这些结果表明，人葡萄球菌可能在银屑病的发生、发展中具有重要作用。课题组从人体皮肤表面分离了微生物，已建立皮肤微生物菌种资源库，现保存了360株人体皮肤来源的细菌、放线菌和真菌，其中属于葡萄球菌属的菌株58株，人葡萄球菌13株。

皮肤肿瘤领域

皮肤鳞状细胞癌是来源于表皮的常见恶性肿瘤，早期表现为浸润性斑块。皮肤鳞状细胞癌的发生、发展涉及多基因、多因素，从分子生物学角度寻找靶向治疗标志物，可为患者提供新的治疗方向。因皮肤鳞状细胞癌的具体机制尚未完全阐明，目前的外用药物、光动力和手术等治疗方法虽然有一定的疗效，但是长期效果不理想，仍有一定的复发率。郑州大学第一附属医院皮肤科专家尹光文带领的团队发现了皮肤鳞状细胞癌发生、发展的重要靶基因，并初步阐明了部分具体的调控通路，为疾病治疗提供了重要作用靶点及新的诊疗策略。但是，由于信号通路的交叉互话和蝴蝶效应，仍需进一步对这些靶点及其通路进行验证。为此，该团队在上面研究的基础上，将继续开展相关深入研究，并进行临床转化，使患者的临床获益更大。
    黑色素瘤是一种最具侵袭性和致命性的皮肤肿瘤，预后较差，对它的治疗现在依然是学术界研究的热点。随着免疫学的发展，针对免疫检查点CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4）和PD-1（程序性死亡受体1）的单克隆抗体已经被批准应用于黑色素瘤的治疗。众所周知，对信号通路的阻断，除了应用单克隆抗体从蛋白水平上阻断，也可以应用RNAi（转录后水平的基因沉默机制）技术从基因水平上阻断。
    新乡医学院第一附属医院皮肤科在一项研究中发现，应用RNAi技术制备的siRNA（小干扰RNA）-PD-1经减毒沙门氏菌运载，能够有效抑制肿瘤组织中PD-1的表达，有显著的抗黑色素瘤作用。