药物涂层球囊
在冠状动脉疾病治疗中的应用
□邱翠婷 郑海军

经皮冠状动脉介入术（PCI）是目前治疗冠心病的主要手术方式。近10年，在我国，PCI的例数年增长率为15%~20%。尽管支架植入术在不断进步，但是冠状动脉植入支架后的再狭窄（ISR）依然会发生，问题日益凸显。近年来，药物涂层球囊（DCB）作为一种新的介入治疗技术，在欧洲广泛应用于冠状动脉及外周血管疾病的治疗。可以说，药物涂层球囊为我国冠状动脉疾病的治疗提供了新的选择。

什么是药物涂层球囊
    药物涂层球囊是采用PACCOCATH技术（原研涂层技术），借助亲水间隔物碘普罗胺，将亲脂紫杉醇均匀地涂于球囊表面（药量为3微克/平方毫米）。紫杉醇具有较高的抗细胞内膜增殖及抗炎作用，脂溶性良好，并且具有吸附特性。药物涂层球囊释放时，球囊贴敷于血管壁，可以提供充分的药物接触面积，使脂溶性的紫杉醇迅速被血管壁组织摄取。
    药物涂层球囊的作用机理是什么
    目前，临床上使用的药物涂层球囊，均使用以紫杉醇为基础药物的涂层。紫杉醇具有抑制细胞有丝分裂的作用，可抑制细胞增殖，还可抑制平滑肌细胞迁移和表型改变，抑制内膜增生性炎症反应。对药物涂层球囊，在紫杉醇的基础上，添加亲水间隔物碘普罗胺，可提高紫杉醇的生物利用度、增加药物与血管壁的接触面积、减弱药物分子之间的引力，单次药物释放即可抗平滑肌细胞增殖超过14天，治疗后4周内可抑制血管内膜增生。
    药物涂层球囊适用于哪类人群
    支架内再狭窄（ISR）：目前，治疗支架内再狭窄的主要手段包括单纯球囊扩张术、切割球囊、再次支架植入术等，其中球囊扩张后再次植入药物涂层球囊是最常用的治疗方案。但是，Lemos（莱莫斯，音译）等人的研究结果显示，药物涂层球囊内再次植入药物涂层球囊的再狭窄发生率可高达43%。重复植入支架可能影响冠状动脉旁路移植术的效果，减少患者的后续治疗机会。药物涂层球囊是近年来出现的一种新兴治疗手段，为一直存在争议的支架内再狭窄如何处理提供了新的选择。支架内再狭窄是药物涂层球囊出现的首要推动因素，也是药物涂层球囊的优选适应证。国外相关研究，以及国内由中国医学科学院阜外医院牵头，17家中心参加的PEPCAD China ISR试验（首个在非欧洲患者中使用药物涂层球囊，治疗DES内再狭窄的随机对照临床试验。DES指药物洗脱支架）得出以下结论：对于药物洗脱支架内再狭窄的治疗，药物涂层球囊安全有效，并且优于普通球囊，至少不逊于紫杉醇洗脱支架。因此，2014年，ESC（欧洲心脏病学会）/EACTS（欧洲心胸外科学会）指南提出，药物涂层球囊用于治疗支架内再狭窄，推荐等级为ⅠA类。药物涂层球囊应用于支架内再狭窄的处理，疗效良好，临床证据充分，获得了2016年《药物涂层球囊临床应用中国专家共识》的认可和推荐。
    分叉病变：分叉病变有着介入治疗难度大、操作复杂、术中及术后并发症发生率高和患者预后差的特点。药物洗脱支架得到应用后，对于分叉病变的治疗，更多的争论是单支架和双支架的策略选择问题。根据近年来发表的多项对照研究成果，可以看出，目前，对于分叉病变的介入治疗更倾向于采用简单策略，仅主支单独植入药物洗脱支架；只有在分支发生严重夹层、斑块移位明显、急性闭塞或者TIMI（血流分级）血流小于3级时才考虑支架植入术，尽可能不进行双支架植入术，这称为必要性支架植入术。这一处理明显降低了主支的再狭窄率及再次靶血管重建率，并且提高了安全性，简化了介入操作。但是，此方法对分支血管的处理却不甚理想。而药物涂层球囊的出现及在分叉病变治疗中的应用，有望改善这一临床现状。
    Stella（斯特拉，音译）等对冠状动脉造影检查结果显示病变只在侧支（内径为2.0毫米~3.5毫米）开口处狭窄的64名患者，随机分别进行药物涂层球囊治疗和单纯应用普通球囊扩张治疗，主要终点为9个月的冠状动脉造影随访结果。研究结果显示，在晚期管腔丢失及再狭窄率方面，药物涂层球囊组均优于普通球囊组，说明药物涂层球囊较普通球囊在分叉病变的治疗中更具有优势。另外，对于分叉病变，有的学者提出这样一种概念：对分叉病变进行充分预扩张后评估血管撕裂的程度，再应用药物涂层球囊扩张释放药物，避免过多支架植入。2014年，Schulz（舒尔茨，音译）等的研究完全采用药物涂层球囊治疗分叉病变，39名分叉病变患者的主支及分支均只通过药物涂层球囊治疗，不给予支架植入。这些患者经药物涂层球囊治疗后均进行双抗治疗一个月，之后单服阿司匹林。经过4个月的临床随访，结果发现，所有经过治疗的患者均无心肌梗死及死亡发生，MACE（主要心血管不良事件）的发生率仅为7.7%。这印证了这种概念的可行性，带来了治疗理念上的革命。
    小血管病变：药物涂层球囊在普通人群小血管病变中的疗效也得到许多研究证据的支持。前瞻性研究PEPCADⅠ（针对小血管病变的前瞻性研究）是药物涂层球囊治疗高危小血管病变的首个临床研究，其结果显示：药物涂层球囊组晚期管腔丢失显著优于药物涂层球囊+金属裸支架（BMS）组，药物涂层球囊组再狭窄率低于药物涂层球囊+金属裸支架组，36个月随访结果也显示药物涂层球囊组的主要心血管事件发生率更低，单纯使用药物涂层球囊治疗方案处理小血管病变优于药物涂层球囊+金属裸支架联合治疗方案。BELLO研究（比较药物涂层球囊和紫杉醇洗脱支架治疗小血管病变的最大临床随机研究）结果显示：药物涂层球囊组的晚期管腔丢失显著少于紫杉醇洗脱支架组，两组患者6个月随访的再狭窄率、靶血管血运重建或主要心血管不良事件发生率的差异均无统计学意义。BASKET-SMALL2研究（一项前瞻性、多中心、随机对照、非劣效性研究），对直径小于3毫米的小血管病变患者随访12个月，发现药物涂层球囊组与药物洗脱支架组在主要心血管不良事件发生率、心源性死亡率、非致死性心肌梗死发生率、靶血管再次血运重建率等方面无显著差异。RESTORE CHINA系列研究（近年来国内规模最大的冠状动脉药物涂层球囊前瞻性、多中心、随机对照研究）中的小血管病变研究最新结果显示：药物涂层球囊与药物洗脱支架治疗小血管病变的9个月临床终点事件无显著差异。《药物涂层球囊临床应用中国专家共识》也提出，单纯使用药物涂层球囊可能是治疗小血管病变的优选方案。
    其他特殊人群：有高出血风险的患者，比如凝血功能障碍患者、血友病患者、既往有出血病史的患者、严重肝肾功能衰竭患者；近期有外科手术打算的患者；拒绝体内植入异物的年轻患者。
    与药物洗脱支架相比，药物涂层球囊有哪些特点
    首先，药物涂层球囊短时间扩张，即可将90％以上的紫杉醇迅速地释放至病变管壁上，比具有网格结构的药物洗脱支架释放的药物更均匀，管壁对药物吸收也更均匀，避免了支架中出现药物释放盲区。其次，药物涂层球囊治疗无金属网格和聚合物基质残留，一是保持了血管原有的正常生理结构及舒缩功能，避免了支架带来的“夹置”效应及血流动力学异常；二是避免了异物留存引起的晚期血管炎性反应，有利于管腔正性重塑，降低了血栓形成的风险。而药物洗脱支架的抗增殖药物释放范围仅限于支架网格小梁附近，对网格小梁未覆盖的面积作用极弱，支架的抗增殖作用并不十分均匀、全面，且药物洗脱支架带来的“夹置效应”使血管丧失正常的柔韧性。
    药物涂层球囊在临床使用过程中有哪些局限性
    1.在某些严重夹层、急性血管闭塞事件中，会出现明显的管壁弹性回缩，需要紧急植入支架补救。
    2.紫杉醇的安全治疗窗较狭窄，一旦超过100毫摩尔/升，即会产生细胞毒副作用，可能会引发冠状动脉瘤。
    3.药物涂层球囊治疗为一次性治疗，不能重复应用，价格昂贵；对冠状动脉复杂病变或长病变需要应用多枚药物涂层球囊，治疗成本很高。
    综上所述，药物涂层球囊的出现无疑为冠状动脉疾病的治疗拓宽了适应证，提供了新的选择。丰富的临床证据已经证明了药物涂层球囊在治疗支架内再狭窄中的良好效果，同时也证实了在治疗小血管病变、分叉病变以及不能耐受或不适合长期口服双联抗血小板聚集药物的患者中的疗效。
　　　　随着我国使用药物涂层球囊研究证据的不断增多，以及产品设计的不断完善，药物涂层球囊将在冠心病的介入治疗中处于重要地位。(（作者供职于焦作市人民医院心血管内科）)