川崎病的诊断和治疗
□崔君浩 宋春兰

川崎病（KD），即黏膜皮肤淋巴结综合征，是原因不明的急性自限性发热性疾病，目前病因不明，普遍认为是由感染因素触发的急性全身免疫性血管炎，可并发冠状动脉病变（CAL）。川崎病CAL包括冠状动脉扩张、冠状动脉瘤（CAA）形成、冠状动脉狭窄和闭塞等。
    川崎病导致的CAL，已经成为部分国家和地区常见的后天性心脏病之一。川崎病好发于5岁以下儿童，全年均可发病，男女发病比例为1.7∶1，东亚地区显著高发，发病率呈不断升高趋势。在我国，北京和上海近年来的资料显示，每年，每10万名4岁以下儿童中，就有超过100例新发川崎病病例。

川崎病的病理特点
    川崎病在急性发热期的病理特征是累及全身中等大小的动脉和多个器官组织的全身性炎症，并且特异性累及冠状动脉，形成儿童特有的川崎病CAL。
    川崎病存在3种相互关联的血管病变过程：急性自限性坏死性动脉炎（NA）、亚急性或慢性（SA/C）血管炎和管腔肌成纤维细胞增生（LMP）。
    NA是与川崎病发病同步的血管内皮的中性粒细胞炎症，病程呈自限性，开始并结束于发热的2周内。NA开始于内皮，依次破坏内膜、内弹力层、中膜、外弹力层和外膜，形成囊状动脉瘤，可导致动脉瘤破裂或血栓形成，是川崎病患者早期死亡的主要原因。NA主要累及冠状动脉，以及中等大小、具有肌层和弹力纤维的非冠状动脉（腋窝、肋间或髂骨、肠系膜肌动脉等）。
    SA/C血管炎与川崎病发病非同步，是一种以小淋巴细胞为主的炎症过程，可以在发病的2周内开始并持续数月至数年，并与LMP病变密切相关。SA/C血管炎自血管外膜或血管周围组织开始，并在进展到管腔的过程中不同程度地损伤血管壁，可呈轻微扩张的梭形状态（梭形动脉瘤），或进行性扩张形成囊状动脉瘤，并可形成血栓。
    LMP是来源于内膜平滑肌细胞的病理性肌成纤维细胞的增生过程，肌成纤维细胞在血管炎症细胞背景下产生细胞外介质并参与病变（SA/C LMP），呈环形和对称性，导致不同程度的管腔狭窄。病变不是肉芽组织或瘢痕组织，不发生机化、钙化或再通。
    CAL的结果取决于动脉炎病理损伤的程度。动脉炎和轻度扩张可能恢复正常。血管中层结构完整的梭形动脉瘤，可以并发血栓形成，或因LMP出现进行性管腔狭窄，严重时可发生闭塞。发生巨大动脉瘤时，几乎全部内膜和中层受损，仅剩一层外膜，可能出现破裂或血栓形成，然后出现血栓机化、再通和钙化的连续性病理变化，而机化和钙化的陈旧性血栓继续有新的血栓堆积，最终可能导致血管完全闭塞。心肌梗死可能发生在川崎病的急性期，或冠状动脉进行性血栓形成期，或由LMP引起的管腔狭窄或闭塞导致，这是川崎病患者的主要死亡原因。
川崎病的诊断
    川崎病为一种临床综合征，主要依靠临床特征并结合全身多系统血管炎的表现及实验室检查结果进行临床诊断，并排除其他疾病。
    川崎病包括完全性川崎病（CKD）和不完全性川崎病（IKD）两种类型。
    完全性川崎病：发热，并具有以下5项中至少4项主要临床特征：1.双侧球结膜充血；2.口唇及口腔的变化：口唇干红，草莓舌，口咽部黏膜弥漫性充血；3.皮疹，包括单独出现的卡疤红肿；4.四肢末梢改变：急性期手足发红、肿胀，恢复期甲周脱皮；5.非化脓性颈部淋巴结肿大。需要注意的是，5项指标并非同时出现，应动态观察，以协助诊断。
    不完全性川崎病：发热≥5天，但主要临床特征不足4项的患儿，如存在2项~3项主要临床特征，或≤6月龄婴儿发热≥7天，无其他原因可解释，需要进行实验室检查。
    比如，CRP（C-反应蛋白）≥30毫克/升或ESR（血细胞沉降率）≥40毫米/小时，超声心动图检查结果阳性，具备以下3项中的1项：
    1.左前降支或右冠状动脉的Z值≥2.5。
    2.任一冠状动脉有动脉瘤形成。
    3.以下超声心动图表现≥3项：（1）左心室收缩功能降低。（2）二尖瓣反流。（3）心包积液。（4）任一冠状动脉的Z值为2.0~2.5。或者具备以下选项中的至少3项：（1）贫血。（2）发热7天后血小板计数≥450×109/升。（3）血红蛋白≤30克/升。（4）血丙氨酸转氨酶升高。（5）血白细胞计数≥15.0×109/升。（6）尿白细胞≥10个/高倍视野。
    再如，CRP<30毫克/升或ESR<40毫米/小时，如果发热持续存在，重新进行评估；如果出现典型的膜状脱皮，进行超声心动图检查。
    川崎病的临床特征通常不会在单一时间点全部出现，极少会在发热3天内确诊；有些临床特征也会在数天内消退，详细询问病史、症状和仔细进行体格检查有助于确诊。
川崎病的治疗
    川崎病的治疗主要包括急性期的治疗和川崎病CAL的治疗。
    急性期治疗的目标是减轻并终止全身炎症反应、预防CAL发生和发展，并防止冠状动脉血栓形成。急性期治疗应一直持续到全身炎症消退以及冠状动脉内径稳定不再扩张。常用药物有阿司匹林、静注人免疫球蛋白、糖皮质激素、英夫利昔单抗及其他药物。
    一、急性期的药物治疗
    阿司匹林  大剂量阿司匹林具有抗炎作用，小剂量具有抗血小板活化作用，如果诊断为川崎病并且出现发热，就应该每天每千克体重口服阿司匹林30毫克~50毫克，分3次口服；退热后，阿司匹林降至每千克体重3毫克/~5毫克，顿服。但应注意禁忌证及有无并发瑞氏综合征。
    静注人免疫球蛋白  大剂量静注人免疫球蛋白，联合阿司匹林为川崎病的标准疗法。标准初始治疗结束后36小时，体温仍高于38摄氏度，或用药后2周内（多发生在2天~7天）再次发热，并出现至少1项川崎病主要临床表现者，排除其他可能导致发热的原因后，称为静注人免疫球蛋白无应答，可再次重复应用静注人免疫球蛋白。需要注意的是，川崎病患儿使用大剂量静注人免疫球蛋白后有发生溶血的风险，多发生于非O型血患儿，尤其是多次大剂量静注人免疫球蛋白治疗者。为了避免干扰疫苗的免疫作用，建议大剂量静注人免疫球蛋白应用9个月后再接种麻疹-流行性腮腺炎-风疹以及水痘疫苗，但对于接触麻疹的高风险患儿可提早接种，在应用静注人免疫球蛋白9个月后需要再补种1次。
    糖皮质激素  糖皮质激素，具有比IVIG更强的免疫抑制作用，可强烈抑制前炎症细胞产生，阻断炎症反应，一般不作为首选药物，部分重症患儿可选择大剂量IVIG和激素联用。
    英夫利昔单抗  为TNF-α拮抗剂，在儿童甚至婴幼儿中应用耐受性均较好，在川崎病患儿作为IVIG无应答的挽救治疗或重症川崎病IVIG联合用药时，可起到较好的退热抗炎作用。需要注意的是，存在川崎病并发巨噬细胞活化综合征、肝功能异常或骨髓抑制的患儿慎用。
    对以上治疗反应均不佳或激素高度依赖的川崎病称为难治性川崎病，这类患者可选择其他免疫抑制剂：
    环孢素A（CsA）  CsA在川崎病患儿中的具体用法尚未明确，可借鉴CsA在儿童风湿性免疫性疾病中的应用方法。
    其他单克隆抗体或细胞毒性药物  如抗人IL-6受体单抗托珠单抗、IL-1受体拮抗剂阿那白滞素和环磷酰胺等，但应用经验均有限。
    血浆置换  国内外均有关于血浆置换对难治性川崎病有效并能降低CAL发生率的报道，但鉴于其应用的风险和创伤，建议在药物治疗无效的情况下再选用。单纯血浆置换无法彻底终止炎症，仍需要应用免疫抑制剂。
    二、川崎病CAL的治疗
    川崎病CAL的治疗包括药物治疗（预防和治疗血栓形成，主要包括抗血小板治疗、抗凝治疗、溶栓治疗、胃黏膜保护措施、心肌保护性治疗）和非药物治疗。
    药物治疗有以下几种。
    抗血小板治疗  抗血小板治疗是川崎病患儿的基础性治疗，最常用的药物为阿司匹林，其他药物包括双嘧达莫和氯吡格雷。需要注意的是，氯吡格雷为成人常用药，我国尚无儿童用药说明。
    抗凝治疗  最常用的是小剂量阿司匹林加华法林，维持国际标准化比值（INR）1.5~2.5；或小剂量阿司匹林加低分子肝素（LMWH）。LMWH起效快速，而且具有抗炎作用，因此在急性期优先选用。抗凝药物剂量需要参考是否有出血倾向，并进行调整。儿童的个体差异很大，如果华法林剂量调整难以达到要求的INR，可参考华法林基因检测结果，并注意观察是否存在相关食物、药物（尤其是中药）的影响。用药期间，注意观察有无出血，避免碰撞性运动、外伤等。
    溶栓治疗  川崎病患儿发生急性冠状动脉阻塞可进行溶栓治疗，建议在急性心肌梗死发生的12小时内尽早用药，超过12小时溶栓意义不大。儿科最常用的溶栓药物是纤溶酶原激活因子。在溶栓的同时，需要应用阿司匹林和低剂量肝素，监测凝血参数和出血。
    胃黏膜保护措施  常用药物为奥美拉唑、西咪替丁、硫糖铝、麦滋林等。对长期使用阿司匹林并有下列高危因素之一者，应该给予有效的胃黏膜保护剂。这些高危因素包括：有消化道溃疡或消化道出血病史；并发幽门螺杆菌感染；联用其他抗血小板药物或抗凝药物。
    心肌保护性治疗  用于冠状动脉狭窄伴心肌缺血患儿的心肌保护。主要有β受体阻滞剂，通过减少心肌耗氧量，降低心肌梗死和死亡的风险。常用药物为美托洛尔、卡维地洛、比索洛尔等。血管紧张素转化酶抑制剂可降低心肌缺血等发生率，降低患儿病死率，儿科常用药物为依那普利。
    非药物治疗主要包括经皮冠状动脉介入治疗及冠状动脉旁路移植术，必要时需要考虑心脏移植。
川崎病CAL的长期随访和管理
    对川崎病患儿应根据CAL的临床风险分级进行随访管理。对于CAA患儿，当冠状动脉管腔内径恢复正常时，应警惕血栓形成、狭窄和阻塞的风险。因此，建议定期进行诱导性心肌缺血监测，必要时进行冠状动脉造影，确定是否存在冠状动脉狭窄和闭塞。
    医生要对随访的时间、需要完善的检查及患儿运动内容进行指导。家属可以通过记笔记的形式，记录相关注意事项，配合医生随访，动态观察患儿的病情变化，积极改善患儿预后。（作者供职于河南省儿童医院）