白癜风是一种常见的由表皮黑素细胞破坏导致的色素脱失性疾病。以往研究表明,遗传易感、自身免疫、氧化应激等多种因素协同作用导致其发病。由于其发病机制复杂,缺乏针对该疾病关键环节进行特异干预和阻断, 治疗极为困难。近年来,越来越多的研究聚焦于自身免疫所介导的黑素细胞破坏,取得了一系列进展。

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自身免疫机制是白癜风发病的重要机制。白癜 风的免疫学机制以细胞免疫为主,多种免疫细胞和细胞因子参与了白癜风的发病,包括固有免的 HSP70 及其下游通路,适应性免疫中的CD8+细胞毒性T细胞及其上游γ干扰素通路、调节性T细胞、记忆性T细胞等。

1 黑素细胞特异性T细胞

白癜风的组织病理结果示:皮损及皮损周表皮基底层黑素细胞减少或消失, 其下方真皮浅层可见淋巴细胞浸润。进一步确定浸润的淋巴细胞以CD8+T细胞为主,少量为CD4+T细胞,且患者CD4+/CD8+T细胞比率较正常皮肤明显降低,表明该浸润是以Th1细胞为主的浸润模式。体内外研究证实白癜风黑素细胞损伤是由皮损浸润的黑素细胞特异性CD8+T细胞介导毒性杀伤作用所致。

2 调节性T细胞

调节性T细胞(Tregs)作为维持免疫稳态的关键调控者,其数目和(或)功能异常均可打乱机体免疫平衡,导致多种自身免疫性疾病的发生,如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、斑秃等。Treg细胞功能丧失与白癜风的发病相关,这一概念最早来源于黑素瘤免疫治疗研究中,研究者发现在小鼠黑素瘤模型中去除Treg细胞,不仅可引发黑素瘤细胞特异性细胞毒性T细胞的活化,进而杀伤黑素瘤细胞,而且产生白癜风样的“副作用”,初步认识到Treg细胞可能参与白癜风的发生。随后较多临床研究发现,在白癜风发病早期或进展期白癜风患者外周血中Treg细胞比率显着低于正常对照,皮损周边Treg细胞比率也明显降低。但也有部分研究表明白癜风患者外周血及皮损周Treg细胞比率未见明显改变,甚至比例增高。

3 Th17细胞

辅助性T细胞17是一种新发现的能够分泌白介素17(IL-17)的T细胞亚群,在自身免疫性疾病和机体防御反应中具有重要的意义。IL-17是T细胞诱导的炎症反应的早期启动因子,可以通过促进释放前炎性细胞因子来放大炎症反应。靶向细胞因子IL-17治疗可有效阻断RA、MS等的疾病进展。

免疫组化发现,相较于正常人皮肤,白癜风患者皮损Th17细胞数量增多[23];白癜风患者外周循环中Th17细胞数目增多,且血清中IL-17水平升高与白癜风的发病时间、程度及活动性密切相关;研究发现白癜风小鼠模型中Th17细胞比例增高,抗原特异性TCR刺激后可引起IL-17A分泌增多;此外,UVB照射可明显减少IL-17的分泌,提示靶向Th17细胞及其相关细胞因子可有效改善白癜风皮损。

4 DC细胞

DC细胞是机体功能最强的专职抗原递呈细胞, 能高效地摄取、加工处理和递呈抗原,有效激活初始型T细胞,处于启动、调控、并维持免疫应答的中心环节。白癜风患者皮损周及外周循环中CD11b+CD11c+DC细胞均明显增高,可增强抗原提呈激活适应性免疫,参与白癜风发病。

现有研究证实,氧化应激条件下,黑素细胞产生大量HSP70i,增强DC抗原提呈作用,一方面通过产生自身抗体破坏黑素细胞,另一方面过度活化淋巴细胞,产生黑素细胞特异性CD8+T细胞介导黑素细胞损伤,并紊乱Treg/Th17细胞的免疫状态,最终导致皮肤白斑形成。因此,针对白癜风的关键免疫发病环节进行特异干预和阻断,具有极大的治疗前景。