合理使用抗肿瘤药物,延长恶性肿瘤患者的生存时间、提高生活质量,成为医师与药师面临的共同话题。由中国药理学会开展的“肿瘤药物合理用药全国巡讲第二期”于2020年5月26日下午顺利召开。各位学术专家相约一起,进行学习与交流,促进临床合理用药技术水平提升。

本次巡讲由哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院董梅教授主持,中日友好医院张相林教授、华西医院循证医学中心康德英教授、上海交通大学附属瑞金医院沈志祥教授、吉林大学附属第一医院宋燕青教授分别进行了演讲。

重点内容

对生物类似药实施TDM是用药安全的保障,专科药师需参与全程,责任重大生物类似药临床数据,需要严谨解读,呈现客观事实生物类似药与原研药相似不相同,临床实践需谨慎,尚需长期的真实世界经验积累

会议首先由董梅教授致辞并表示希望各位专家能从不同角度探讨肿瘤领域的合理用药问题,也希望通过本次巡讲能让临床肿瘤用药更为规范化。

TDM,抗肿瘤生物类似药用药安全的保障

药物专家张相林教授首先对《抗肿瘤生物类似药治疗药物监测药学专家共识》(以下简称《共识》)进行了解读。

张相林 教授

主任药师,硕士生导师

中日友好医院药学部原主任

中日友好医院临床试验机构副主任

中国药理学会常务理事、CTDM-GP项目负责人

中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会荣誉主任委员

中国药师协会(治疗药物监测药师分会)主任委员

北京药师协会(治疗药物监测药师分会)主任委员

中国健康促进基金会医药知识管理专项基金委员会副主任委员

国家肿瘤质控中心药事质控专家委员会副主任委员

中华中医药学会医院药学专业委员会常务委员

抗肿瘤生物类似药的药代动力学的个体间差异较大;而且药理复杂、在患者个体内及个体间也具有差异性,加之缺乏真实世界证据,仅根据相关说明书和指南的规定方案可能难以保障生物类似药有效、安全使用,生物类似药的使用经验仍需积累。

专家评语:治疗药物监测(TDM)是生物类似药用药安全的必要技术保障。

抗肿瘤生物类似药的监测方案需要个体化制定,这其中专科药师的作用至关重要,专科药师必须参与TDM全程。首先,药师需要根据患者情况进行用药评估,患者用药应符合药品说明书,适应症“外推”用药需谨慎;其次,初始转换用药时,应由药师制定风险管控计划监管相关风险。生物类似药与原研药的用药方案比对、ADR比对等也应由药师实施目标监测。

专家评语:专科药师的管控计划是生物类似药使用、监管的前提和门槛。

抗肿瘤生物类似药治疗方案的确立和调整也要求个体化。应检测药物相关基因及基因多态性、考虑患者体重指数制定初始治疗方案及其剂量。生物类似药治疗方案的调整应根据患者的PK/PD特征进行,并将血清药物浓度、抗药抗体(ADA)血清浓度作为常规监测。

专家总结:如今多个抗肿瘤生物类似药上市,临床对其规范化的使用需求巨大。《共识》有助于规范化生物类似药的药物监测,务实推进个体化策略,从药学技术上寻找合理使用的方法,为临床治疗提供积极支持。

循证!生物类似药的基石

循证医学专家康德英教授随后就生物类似药研发与技术评价进行了介绍。

康德英 教授

华西医院循证医学中心研究员,研究生导师

中华医学会临床流行病学与循证医学分会常委

四川省临床流行病学专委会副主委

世中联疗效评价委员会常务理事

四川省预防医学会妇科肿瘤预防与控制专委会常委

中华医学会结核病分会临床流行病学与循证医学委员

全球生物类似药研发热潮涌动,各大药品监管机构对其上市申请的管控非常严苛,对原研药与生物类似药的互换也仍持谨慎态度,多数监管机构未批准原研药和生物类似药互换。

专家评语:生物类似药需严格管控,谨慎互换。

国内生物类似药的研发之路步步惊心:由于生物制剂内在、外在的复杂性,生物类似药无法做到与原研药百分之百相同;基于无法完全相同的难题,生物类似药的验证之路也更具挑战性,首先要通过药学比对,其次要看生物等效比对,在此基础上进行临床药效比对。生物类似药获批的关键——III期临床试验,需要PICOS要素(“敏感”人群、治疗方案、最佳临床终点及设计方案)设计科学合理以及统计分析恰当。

以HLX01 III期临床试验为例,纳入的研究人群为DLBCL,而这类患者在原研药的适应症中“敏感性”最低;该研究原研药与生物类似药都联合了CHOP方案,既往资料证实CHOP方案对6周ORR贡献更大,但该研究未表明两组之间CHOP方案的贡献是否可比;该研究采用了ORR作为主要研究终点,但ORR并不算敏感指标,如今抗CD20单抗新药多采用更为敏感的OS、PFS作为研究终点;该研究显示,原研药与生物类似药的ADA阳性事件发生率无显著统计学差异,随访时间为每2个月一次。

综上所述,HLX01上市前的III期临床研究遗留了诸多问题,这也导致其上市后仍面临诸多挑战:长期免疫原性是否会降低疗效或增加安全性事件?在原研药“敏感”人群中的效果如何,是否等效?主要研究终点6周ORR能否转换为OS等效?能否与原研药互换?在其他的适应症中效果如何?“外推”能否同样有效?

由此可见,国内生物类似药应用于临床还存在诸多悬而未决的缺陷,如原研药与生物类似药具体相似标准的设定、Ia期研究大剂量的安全性及Ib期研究的设计问题、III期研究的主要研究终点及等效界值设置等问题。国内生物类似药研究应该在严格监测下向真实世界迈进,用更多患者更长时间的真实世界循证证据补充和完善RCT研究未解决的问题或短板。

专家评语:生物类似药在临床研究上疗效和安全性的相似性结果解读需严谨。循证是生物类似药研发和技术评价(包括上市前及上市后)的基石。

相似不相同,生物类似药临床实践需谨慎对待

临床专家沈志祥教授随后分享了生物类似药在临床实践中的相关问题及其引发的思考。

沈志祥 教授

主任医师,博士生导师

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科前主任

中华医学会全国血液病学会前主任委员

《中华血液学杂志》副总主编

《中华医学杂志(英文版)》等多种杂志编委

获国家自然科学二等奖、科技进步奖三等奖

生物制剂分子量大、四级结构复杂多变,来源为活体细胞,对生产环境敏感,这些内在、外在的复杂性意味着生物类似药不可能精确复制,这也进一步引发生物类似药的四大临床挑战:适应症“外推”、生物类似药的互换、免疫原性和真实世界经验积累。

适应症“外推”需要个案化考虑,具体问题具体分析,适应症“外推”必须具有充分的证据支持,同时也存在一定安全隐患,需要谨慎考虑和合理选择。

生物类似药的互换需从生物角度、临床疗效及安全性角度充分考虑,而且需要额外的研究数据验证,但目前原研药与生物类似药之间转换用药的相关数据相对缺乏,也无不同生物类似药之间转换用药的临床数据。

此外,所有生物制剂都存在免疫原性,它与生物制剂的疗效和安全性密切相关。但目前免疫原性的临床检测实践缺乏配合和统一的方法。虽然目前尚无证据显示原研药与生物类似药转换用药本身会引起免疫原性问题,但目前在临床使用中的相关经验仍然非常有限。而且,原研药与生物类似药自动替换会造成多次转换使用,不利于药品追溯,而药品追溯是严格药物警戒过程中确保患者安全性的必备条件。因此,需要专科药师或临床医师共同制定风险管控计划,监管生物类似药临床应用中的潜在风险。

此外,生物类似药真实世界研究数据有限,需积累长期数据。同时生物类似药上市时间较短,需谨慎使用并加强监测。

专家评语:生物类似药性质复杂,与原研药相似不相同。生物类似药尚需长期的真实世界经验积累,许多临床实践问题需谨慎对待,亟待规范的监测,临床、药学的紧密配合,以便为患者提供个体化的精准治疗。

肿瘤药师药学服务实践,助力临床治疗工作实施

药学专家宋燕青教授对肿瘤药师的药物服务实践——肿瘤药物治疗管理专业组织进行了解析。

宋燕青 教授

博士、副主任药师

吉林大学药学院副教授

中华医学会肠外肠内营养学分会药学协作组委员

中国药师协会肿瘤专科药师分会副主任委员

中国心胸血管麻醉学会心血管药学分会常务委员

中国抗癌协会第一届肿瘤临床药学专业委员会常务委员

国家肿瘤质控中心药事质控专家委员会委员

中国药学会科学传播专业委员会委员

海峡两岸医药卫生交流协会医院药学专业委员会委员

中国药理学会治疗药物监测研究(TDM)专业委员会委员

中国医院品管圈联盟药事药物专业委员会委员

国家卫生计生委脑卒中防治工程专家委员会合理用药专业委员会委员

中国健康促进基金会医药知识管理专项基金专家委员会委员

肿瘤疾病并发症较多,治疗方案要求全面细致,而且肿瘤疾病治疗过程中联合用药较多,需要对不良反应保持更高的关注度。此外,肿瘤患者需要循环入院,密切的随访工作尤为重要。以上均是药师发挥技术优势的实践点。

肿瘤药物治疗管理专业组织由取得国家专科临床药师资格的专科药师和医院自培的全科药师组成。全科药师和专科药师协同工作,对患者入院、在院、出院和出院以后的随访四个过程进行管理。

在患者入院制定化疗方案时,药师不仅要关注与医生沟通的内容,同时还要关注药物使用过程中的影响因素(给药途径、给药时间、药物的理化性质等),并根据影响因素确定给药顺序。通过临床沟通进行预处理,规避不良反应。此外,化疗前药师还需要对患者进行宣教,告知患者服用药物的方式、时间以及化疗前生活方式的注意事项。

在患者出院后,药师需要对患者进行相关的出院指导。在随访的过程中关注患者的依从性、安全性,在规律性复查的同时对不良反应进行收集。

肿瘤药物治疗管理专业组织已经在真实病例中发挥出了积极有效的干预作用,有效规避了不必要的不良反应的发生。经过多次药师服务实践,收效颇丰:通过药师的积极干预,患者的依从性明显提升,不良反应的统计更加完善,患者治疗过程中3/4级不良反应的发生率呈下降趋势。

专家评语:药师必须要渗透到患者的治疗管理全过程中,通过及时的干预为患者带来更多获益。

马军教授在共识会最后进行了总结陈词,由药学、临床、循证医学组成的跨学科专家团队,从不同的维度阐述和分析了《共识》给临床、药学带来的思考,并对肿瘤患者用药的安全性和有效性进行综合评估,推动了整个大分子生物药物的规范使用。本次共识会也将进一步推进生物类似药真实世界研究的切实落成,多学科专家携手为生物类似药的循证证据添砖加瓦。同时,《共识》将在全国展开更多网络解读,更好地推动大分子生物制剂在肿瘤领域的规范使用。