女性外阴硬化性苔藓的病因分析和诊断
□李灿宇
女性外阴硬化性苔藓（VLS）是一种常见的外阴慢性炎症性非瘤样皮肤病变。本病以外阴及肛周的皮肤和黏膜萎缩变薄为主要特征，呈慢性进展伴反复发作，曾称外阴白斑、外阴硬化性萎缩、外阴营养不良等。此病的皮损区双侧对称，病损常发生于大小阴唇、阴蒂包皮、阴唇后联合及肛周，易累及的部位为小阴唇和阴蒂。外阴硬化性苔藓有恶变的可能，其恶变率约为1/50000。外阴硬化性苔藓多见于绝经后妇女和青春期前女童，这提示可能与低雌激素水平有关。因症状学差异，外阴硬化性苔藓的实际发病率可能被低估。
临床表现
症状
约90%患者因为有症状而就医。外阴硬化性苔藓最常见的症状是顽固性瘙痒，一般以夜间为著，严重者可影响日常生活和睡眠。其他伴随症状可能包括外阴疼痛、排尿困难、尿痛、性功能障碍、性交和排便疼痛等。近10%的外阴硬化性苔藓患者可完全无症状，通常是自己偶然发现或医生在妇科检查时发现。经典的外阴硬化性苔藓，患者皮肤纹理改变呈皱缩或玻璃纸样白色斑片，也可伴有不规则的过度角化。皮损主要累及大小阴唇、阴蒂包皮、会阴及肛周，多呈对称性分布，通常不累及大阴唇的毛发生长区域。外阴病损区域皮肤脆弱，多表现为紫癜、糜烂和皲裂，若病灶长期未得到规范治疗，可引起外阴结构内陷，小阴唇缺失和阴蒂包皮或前后联合粘连，最终导致阴道口或（和）肛门狭窄。
体征
在外阴硬化性苔藓早期，可观察到患者皮肤色素减退，散在象牙白多角形小丘疹，中心可见角质栓，丘疹融合后成片，形成紫癜状。病变进一步发展，可出现外阴皮肤呈白色，皮肤变薄皱缩如烟卷纸，弹性减退伴有皮肤皲裂，大阴唇、小阴唇萎缩，阴蒂结构消失，阴道口缩窄。若累及肛周，可出现典型“8”字形。
病因分析
外阴硬化性苔藓的病因不明，自身免疫性疾病、遗传易感倾向、低激素水平等可能是外阴硬化性苔藓发生的重要相关因素。
遗传
一项对1052名确诊外阴硬化性苔藓女性进行的调查结果表明，其中126名患者（12%）有家族史。从免疫遗传学方面进行研究，可以发现外阴硬化性苔藓与HLA（人类白细胞抗原）Ⅱ类抗原DQ7有显著相关性。从表观遗传学角度进行探索，发现外阴硬化性苔藓与异柠檬酸脱氢酶的表达改变和异常的羟甲基化有关。由此可知，外阴硬化性苔藓的发病与遗传密切相关。
免疫
在外阴硬化性苔藓患者中，专家可以检测到细胞外基质蛋白1（ECM1）和BP180抗原的自身抗体的表达，表明其发生涉及体液免疫。此外，细胞免疫也参与其中。专家发现，在外阴硬化性苔藓患者中，Th1特异性细胞因子水平升高，T细胞浸润密集，Bic/miR-155表达增强。
通过病例对照研究，研究者发现，外阴硬化性苔藓患者自身免疫性疾病发病率较正常组患者明显增加，包括甲状腺疾病、斑秃、恶性贫血、硬斑病等，证实了外阴硬化性苔藓的发病与自身免疫性疾病相关。
内分泌
外阴硬化性苔藓发病高峰为青春期及绝经后期，这两个时期均存在雌激素水平低下的特点，据此推测该病的发生可能与性激素水平存在一定关系。此外，病例对照研究结果表明，患者有糖尿病家族史、口服抗雄激素作用的避孕药物，均为外阴硬化性苔藓的发病危险因素，这表明机体内分泌状态可能影响疾病的发生。
创伤
在有阴道分娩史的患者中，外阴硬化性苔藓的发病率明显高于未生育者。这说明，阴道分娩造成的会阴局部损伤，可能与其发病相关。此外，病例对照研究结果表明，有盆腔手术史的患者，虽然未直接造成外阴损伤，但是同样为其发病的危险因素之一。
感染
一项回顾性研究结果发现，在外阴硬化性苔藓患者中，存在不同比例的伯氏疏螺旋体（莱姆病的病原体）、EB病毒（一种疱疹病毒）、丙肝（HCV）和人乳头状瘤病毒（HPV）的原发性感染。这提示该病的发生可能与感染有一定关系，但目前尚无足够的证据支持。
其他
饮食习惯、情绪状态、局部摩擦、长期慢性炎症刺激等均可能与外阴硬化性苔藓的发病及病情进展有关。
临床诊断
根据患者的病史、临床症状、体格检查和必要的辅助检查结果，即可做出外阴硬化性苔藓的临床诊断。有典型外阴硬化性苔藓临床表现者，不需要进行外阴皮肤病理活检亦可确诊；如患者的临床表现不典型，医生对临床诊断存有疑虑，或患者的体格检查结果不排除癌前病变、恶性肿瘤和其他常见的外阴皮肤病可能时，建议进行病理活检。组织病理学是外阴硬化性苔藓诊断的金标准。
外阴硬化性苔藓的病理学诊断标准包括表皮萎缩、基底细胞空泡变性、滤泡堵塞、角化过度、淋巴细胞浸润、表皮下硬化带、真皮乳头层胶原透明化等。不同阶段的外阴硬化性苔藓病理特征不同，早期病变组织学改变细微，很难通过病理学识别和诊断。特别提醒的是，有下列情况时，应该进行外阴皮肤活检：
1.顽固性过度角化，持续溃疡、糜烂和红斑，新生疣状或乳头状病变，皮肤增厚，以及怀疑瘤样或恶性病变。
2.按照外阴硬化性苔藓标准治疗，效果不佳。
3.并发子宫颈或阴道上皮内瘤变的患者。
4.原因不明的色素沉着或减退。
对外阴皮肤活检，方法首选皮肤打孔活检。在外阴局部麻醉后，采用直径4毫米~6毫米的Keyes活检器（一个钢笔形状的凿取器，尖端为锋利的环形结构），完整获取深度约4毫米的圆柱形上皮组织，保持皮肤黏膜的原始构型。其可避免普通活检钳所导致的组织变形，有利于病理诊断。病变广泛时可以多点活检，获取标本后应立即置于10%福尔马林液内固定。建议有条件的医疗机构，在阴道镜下采集外阴图片，规范标注活检部位，用以指导临床治疗和随访。
并发外阴水肿、红斑、皲裂、表皮脱落时，常规进行阴道分泌物检查，以排除外阴阴道假丝酵母菌（假丝酵母菌也叫霉菌）等下生殖道感染；当患者的临床症状和体征提示系统性免疫疾病可能时，应进行免疫疾病相关检查。
外阴硬化性苔藓还应与慢性单纯性苔藓、扁平苔藓、白癜风、黏膜类天疱疮、接触性皮炎、外阴上皮内瘤变等进行鉴别（见右表）。
VLS的常见鉴别诊断
