□田远

常染色体隐性遗传性脊髓性肌萎缩伴呼吸窘迫1型（SMARD1）是一种严重影响横膈肌的脊髓性肌肉萎缩症，可引起呼吸困难。该病由IGHMBP2基因的隐性突变所致。
    CMT是一种外周神经系统遗传性异质性疾病。CMT的特点是逐渐发展的、长度依赖性的肌肉无力和萎缩、感觉缺失、反射消失和凹足。根据电生理和神经活检结果，可以分为两种主要的表型类型：脱髓鞘型（CMT1）和轴索型（CMT2）。没有呼吸衰竭家族病史的CMT2（CMT2S）也是由IGHMBP2基因变异引起的。相较SMARD1，CMT2S具有较轻的表型，远端肢体无力和轴索病变并不严重。
    同样的IGHMBP2基因变异，却存在两种严重程度迥异的疾病表型，这给临床诊疗带来了一定困难。因此，对这两种疾病的临床表现和诊疗的把握就显得尤为重要。
    发病机制
    IGHMBP2基因编码ighmbp2蛋白。ighmbp2是一种多结构域蛋白，包含一个DNA/RNA（脱氧核糖核酸/核糖核酸）解旋酶结构域、一个R3H结构域和一个锌指结构域。根据序列同源性，ighmbp2被归类为螺旋酶超家族1（SF1）中Upf1-like组的成员，是参与无义介导的mRNA降解的关键蛋白。ighmbp2是一种依赖ATP的5′→3′DNA/RNA解旋酶，该解旋酶结构域在SMARD1的发病机制中起着重要作用。在SMARD1患儿中，大多数致病突变发生在该解旋酶结构域，并且表现出ATP酶活性或解旋酶活性丧失，这被认为是导致SMARD1的主要原因。具体到变异类型和变异位置上，在SMARD1中，突变主要是位于解旋酶结构域的错义突变或不在最后一个外显子区域的功能丧失变异；而在CMT2S中，突变主要是基因5′区域的无义突变与最后一个外显子中的截短移码、错义或纯合移码突变的组合。

临床表现

SMARD1在胎儿生长迟缓和早产儿中常见。大多数患儿在出生后几周内出现非特异性症状，如哭声微弱、肌张力低下、进食问题、吸吮无力和反复呼吸道感染。同时，由于肌肉发育缺陷和肥厚垫在趾近端的沉积，经常会出现先天性足部畸形。呼吸窘迫通常是首发临床症状，发生在6周~6个月的年龄段，这是由神经源性膈肌麻痹的发展导致的。呼吸窘迫的特点是吸气喘鸣声、哭声微弱、反复性支气管肺炎和进食困难。随着膈神经的退化，四肢远端肌肉逐渐萎缩；下肢受累比上肢早，并且随着疾病的进展，近端肌肉也受累。SMARD1的自然发展会导致四肢完全瘫痪，通常在出生一年后深腱反射消失，并出现脊柱畸形。CMT2S是一种相对纯净的常染色体隐性遗传轴突神经病变，其特征是在第10年开始出现缓慢进展的远端肌肉无力和萎缩，影响下肢和上肢。该病的特点是病情进展缓慢。患儿的肌肉无力和萎缩逐渐加重，导致肌肉力量减弱。这种无力和萎缩主要影响下肢和上肢的末梢肌肉。患儿可能出现困难或异常步态。

诊断

目前针对SMARD1的常见诊断方法是遵循Pitt（音译，皮特）等人于2003年提供的SMARD1诊断标准，具体内容如下：

临床标准

1.出生体重低于第3百分位数；

2.症状在出生后的前3个月内开始出现；

3.膈肌无力，可以单侧或双侧出现；

4.在发病后不到一个月内需要呼吸机支持，无法脱机；

5.无其他形态异常或其他疾病存在。

组织病理学标准

1.腓肠神经活检结果提示髓鞘纤维尺寸减小；

2.在发病后3±4个月内进行的组织检查结果显示很少有正在进行中的髓鞘纤维退行，没有再生或脱髓鞘的证据可以解释纤维尺寸的变化。

肌电图标准

1.出现急性或慢性远端去神经化现象的证据；

2.一个或多个神经（运动或感觉）严重减慢传导速度，低于正常值下限的70%。

自然病程和预后

SMARD1是一种慢性、先天性和无法治愈的疾病。在1岁~3岁年龄段内，患儿的症状严重程度和进展速度存在显著差异。SMARD1患儿在没有人工通气的情况下，总体生存率非常低，平均死亡年龄为9个月，绝大多数患儿的死亡是由呼吸衰竭的发展或与机械通气相关的并发症引起的。而CMT2S患儿与SMARD1患儿相比，症状较轻，进展较慢，通常影响12个月后的患儿。

目前，尚无治疗SMARD1的有效方法。因此，医生和护理人员的合作对于妥善管理每个危急患儿至关重要。第一重要的决定是要不要给患儿进行插管和机械通气。受SMARD1影响的儿童需要持续进行物理治疗，以延缓脊柱等骨科问题的发生。

家庭成员遗传风险评估

由于SMARD1和CMT2S的致病基因位于常染色体，为常染色体隐性遗传病，因此当患儿父母均携带IGHMBP2基因杂合变异时，会有25%的概率生出有病的孩子。目前，尚无该病的免疫学或生化标志物。

小结

由于IGHMBP2基因致病变异会导致两种严重程度差异明显的疾病类型，因此在临床上对该变异导致的疾病严重程度的早期把握尤为重要。其中，是否早期发生膈肌无力而导致呼吸窘迫是区分这两种疾病类型的关键。同时，IGHMBP2基因变异的类型和变异是否位于关键的解旋酶结构域，也可以为这两种疾病类型的预判起到参考作用。

（作者供职于郑州大学第三附属医院）