□姚晓利

   在临床工作中，一些病程相对较长的帕金森病患者经常说自己是被药物控制的“机器人”，吃了药，各种帕金森病症状都能缓解；药效一过，震颤、强直等症状又出现了。其实，这种情况一般是帕金森病患者出现了运动波动中的一种现象——剂末现象。
    剂末现象又称剂末恶化、疗效减退，是患者在每剂抗帕金森病药物使用末期，下一剂抗帕金森病药物使用之前，出现了可预测的一种或多种帕金森病症状，并且症状通常在给予抗帕金森病药物后得到有效缓解。临床诊断剂末现象的核心是陪护人员观察到或患者主观感受到的，在单次服用原有剂量的药物后，症状缓解的持续时间缩短，可能伴有服药后的起效时间延长。剂末现象是帕金森病患者最早出现且较常见的运动并发症，在复方左旋多巴治疗4年～6年后，约有40%的帕金森病患者会出现剂末现象；复方左旋多巴治疗10年后，几乎所有的帕金森病患者都会出现剂末现象。剂末现象是帕金森病患者治疗过程中常见的并发症，早期识别并及时采取措施可以得到有效改善，提高患者的生活质量。
    识别剂末现象需要考虑两个因素：1.剂量因素。如果服用复方左旋多巴剂量过低，则不见效或者见效时间短，被误诊为剂末现象；如果服用复方左旋多巴剂量过高，则会掩盖剂末现象，导致漏诊。2.服药次数+间隔时间的因素。如果服药3次，可实现连续稳定的开期，就没有剂末现象；如果服药3次以上仍有症状波动，就要考虑剂末现象。
     帕金森病患者的剂末现象包括两种症状，即运动症状和非运动症状。运动症状表现为震颤、动作缓慢、肌肉痉挛、全身无力、平衡障碍、难以从椅子上起坐、动作的灵活性降低、吞咽困难、语言障碍等症状，服药后起效时间延长，从原来的30分钟延长至1小时左右，药效维持的时间缩短，从原来的4小时～5小时缩短至1.5小时左右。非运动症状表现为思维迟钝、胸部或腹部不适、不能耐受冷热刺激、多汗、容易疲劳、便秘、睡眠障碍等症状。部分患者还会出现性格改变，原本温和的性格变得易怒、抑郁等，如果患者家属对此缺乏了解，就可能导致家庭关系紧张。总之，患者只要在药物治疗过程中出现震颤、运动迟缓、心境改变、四肢强直、疼痛、精细运动损害、思维迟钝、焦虑、肌肉痉挛等9种症状之一，并在下一次用药后症状改善，就说明出现了剂末现象。
    剂末现象的预防：在医生建议下，患者可以考虑推迟首次应用复方左旋多巴的时间，这样会起到延迟剂末现象的作用，不可随意改动医生的药方。早期应用低剂量复方左旋多巴，辅以多巴胺激动剂、金刚烷胺、司来吉兰，对于延迟运动波动会有良好的效果。
    剂末现象的治疗：首先要强调的是，患者要严格按照医生制定的方案按时服药，这直接影响治疗效果及病情进展情况。
    帕金森病患者出现剂末现象怎么办？1.避免饮食对复方左旋多巴吸收及通过血脑屏障的影响，需要在餐前30分钟或餐后1.5小时以后服用复方左旋多巴。2.以仍能有效改善运动症状为前提，不增加每日服用复方左旋多巴的总剂量，适当增加每日服药次数，减少每次服药剂量，必要时也可以增加复方左旋多巴总剂量。3.复方左旋多巴由常释剂换用缓释片以延长作用时间，更适合早期出现的剂末恶化，尤其是发生在夜间时为较佳选择，但生物利用度低，剂量要增加20%～30%。4.加用对纹状体产生持续性多巴胺能刺激的长半衰期多巴胺受体激动剂。普拉克索和罗匹尼罗的常释片及缓释片、罗替高汀贴片及阿扑吗啡间断皮下输注对症状波动的治疗有效。5.加用对纹状体产生多巴胺能刺激的儿茶酚O‑甲基转移酶抑制剂。6.加用选择性单胺氧化酶B抑制剂。美国指南中雷沙吉兰为A级证据，司来吉兰为C级证据。雷沙吉兰、沙芬酰胺和唑尼沙胺对症状波动的治疗被评估为有效，临床有用。7.伊曲茶碱对症状波动的治疗被评估为可能有效，临床可能有用。
    如果患者剂末现象严重且经过上述调整改善不明确，可以加服抗胆碱能药物（对于年轻患者）或者金刚烷胺，这对于部分患者有效。
    大多数患者最终都需要多种药物联用，因为单一治疗方法难以充分改善运动波动。当通过上述方案优化药物治疗后帕金森病患者仍难以获得理想的疗效时，可以考虑脑深部电刺激治疗，即通过微创手术，将微小电极植入大脑的特定部位，然后让电极发放电脉冲刺激，作用于脑组织，修正异常的神经元电活动，在不损伤脑神经的情况下，恢复不同脑区神经环路的功能平衡，这样就能控制患者震颤、运动迟缓等症状。脑深部电刺激治疗是帕金森病运动并发症的主要治疗方法。
    虽然在复方左旋多巴治疗10年后，几乎所有的帕金森病患者都会出现剂末现象，但是如果患者能在前期充分配合医生制定的治疗方案，严格遵医嘱用药，积极与医生沟通，对治疗保持信心，就能够延缓剂末现象。如果已经出现剂末现象，患者及家属就要及时与医生沟通，包括自己的感受、职业特点、对药物疗效的期望值、家庭经济情况等。医生可以将这些信息综合考虑，针对每个患者制定不同的治疗方案，通过调整用药或进行脑深部电刺激治疗，确保患者正常生活。患者不要随意调整用药，遇到特殊情况应及时联系主治医生，通过规范用药及有效护理，避免剂末现象过早出现。
    （作者供职于郑州大学附属郑州中心医院神经内科）