外阴癌前病变的诊断和治疗
□李灿宇

外阴恶性肿瘤是一种少见的妇科恶性肿瘤，占所有女性生殖系统恶性肿瘤的2%至5%，多发生于绝经后妇女。外阴恶性肿瘤可发生于外阴的皮肤、黏膜及其附件组织，主要病理学类型有鳞状细胞癌、恶性黑色素瘤、腺癌、基底细胞癌、肉瘤及转移性癌。外阴上皮内瘤变（VIN）和外阴硬化性苔藓（VLS）均被认为是外阴鳞状细胞癌的癌前病变。外阴上皮内瘤变是一组外阴上皮内基底膜之上的病变。外阴高级别上皮内瘤变若未治疗，约80%可进展为外阴浸润癌。
    近年来，外阴癌发病率逐年上升，且呈现年轻化趋势。

诱因和病因

   VIN发病与病毒感染、外阴慢性皮肤病、性传播疾病、免疫功能低下及吸烟有关。其中，VIN与病毒感染和外阴慢性皮肤病的关系较密切。
    目前，对VIN不再进行分级而进行分型。根据病因和病理学改变，将VIN分为普通型VIN（经典型VIN）和分化型VIN（单纯型VIN）。普通型VIN主要发生于年轻女性，与高危型HPV（人乳头瘤病毒）感染相关，可能导致基底细胞型或疣型浸润性外阴癌。分化型VIN与HPV感染无关，主要见于老年妇女，常伴有外阴慢性皮肤病，与外阴的慢性炎症状态（如硬化性苔藓）有关，多数外阴癌由此转化而成，并可能是VLS向外阴鳞状细胞癌进展的一个很短暂的上皮病变过程。分化型VIN与角化型鳞状细胞癌相关。
    VIN的自然病史尚未完全确定，可自愈或进展为浸润癌，部分普通型VIN可自然消退，而分化型VIN的恶变倾向明显高于普通型VIN。

临床表现

大多数VIN患者无明显的临床表现，即使有也没有特异性，大多数表现为外阴瘙痒，搔破后皮肤表面留有破损、溃疡、渗出物或结痂等。
    对VIN患者进行妇科检查，可发现局部皮肤和黏膜有不同表现，呈白色、灰色、深棕色、赤褐色或者红白相间的片状，可单个或多个或融合，略高出皮肤黏膜表面的丘疹或斑点，可发生于外阴任何部位，更常见于会阴部和阴唇系带（连接两侧小阴唇后端的组织），可累及肛周。一般情况下，多中心病灶更常见于较年轻的妇女，绝经后妇女多为单发病灶。

诊断

病史采集
    在进行病史采集时，应询问与VIN相关的症状和危险因素。多数VIN病例存在HPV感染。病史应包括吸烟及免疫抑制相关情况。VIN女性患者最常见的主诉是外阴瘙痒，其他可能的症状有外阴疼痛或烧灼感，或尿痛、排尿困难等。
体格检查
    要对患者进行妇科检查，要对患者的外阴、阴道和腹股沟进行全面视诊和触诊，检查外阴有无病变、颜色改变、包块或溃疡，以及阴道壁有无增厚或不规则。
阴道镜检查
    对外阴和阴道进行阴道镜检查，可识别肉眼未能发现的亚临床病变，有助于确定病变范围并指导活检。
    全面的阴道镜检查，应对整个外阴、阴道和子宫颈进行评估。
    大部分VIN病变是多灶性的。这些病变经常隆起或呈疣状、白色，但也可呈红色、粉色、灰色或棕色。斑疹样病变主要发生于相邻的黏膜表面。要注意的是，在同一患者的身上，有可能看到上述一种以上的表现。
组织学诊断
    组织学诊断是确诊VIN的金标准。适当的活检部位是通过体格检查和阴道镜检查结果确定的。根据病理学评估，明确VIN的分型。对病变广泛的患者，需要进行多点活检。活组织检查方法为：当有可扪及的肿物时，在中心及周边正常皮肤处取材；无明显边界时，可使用甲苯胺蓝（常用的人工合成染料的一种。甲苯胺蓝中的阳离子有染色作用，组织细胞的酸性物质与其中的阳离子相结合而被染色）或5％醋酸。使用甲苯胺蓝或5％醋酸，有助于明确活组织检查位置；而宫颈、阴道细胞学涂片，对外阴病变的诊断作用是有限的。
    在一项研究中，对所有VIN患者在阴道镜检查之前均进行细胞学检查，发现合并宫颈阴道癌前病变患者的细胞学异常比例较高，而单纯外阴病变患者的细胞学异常仅占14％。基于此，在对患者进行阴道镜检查时，常规外阴涂抹醋酸，在色素改变及醋白区域进行多点活检，可以提高VIN的检出率，降低VIN的漏诊率。

治疗和预后

VIN患者在无症状的情况下无须治疗。
    VIN的疗法包括：局部药物治疗、消融治疗、手术切除和其他治疗。
局部药物治疗
    在开始使用药物治疗前，必须仔细进行阴道镜检查及活检，以排除浸润性疾病。如果患者存在早期多病灶疾病或不适合手术，可采用外用药物进行治疗。
    咪喹莫特（属于咪唑喹啉类化合物）作为一种局部使用的免疫应答调节剂，其抗病毒和抗肿瘤效应是通过刺激局部细胞因子的产生和细胞介导的免疫反应实现的。咪喹莫特似乎对治疗高级别VIN有效，但是仍需要进一步的高质量临床研究数据支持。通常，一个疗程为12周至20周；在治疗期间，每4周至6周进行一次阴道镜检查，并加以评估。
    咪喹莫特的副反应主要是用药部位的炎性反应，包括轻度至中度的红斑或糜烂，以及局部的烧灼感和疼痛，但通常不会严重到终止治疗。
    为了减少局部炎症的发生，一些专家建议采用逐渐增加咪喹莫特剂量的方案，开始时每周使用1次，连续使用2周；之后每周2次，连续使用2周；如果患者耐受性良好，改为每周3次。因为咪喹莫特被认为是通过调节局部免疫力起作用的，所以它在免疫功能低下的妇女中可能疗效下降。
    使用5-氟尿嘧啶（5-FU。人工合成的尿嘧啶类似物，一种肿瘤化疗药物。在体内通过生成5-氟脱氧尿苷酸，抑制胸苷酸合成酶，进而阻断生长旺盛的肿瘤脱氧核糖核酸的生物合成）乳膏，可使VIN病变出现化学性上皮脱落。这种方法的缺点是常出现患者对其难以耐受的情况，原因是显著的烧灼感、疼痛、炎症、水肿或痛性溃疡。因此，局部使用5-FU在VIN的一线治疗中的作用有限。外用氧化锌乳膏或凡士林可形成屏障，有助于避免邻近区域发生溃疡。外用雌激素可能减轻患者的不适感。
    外用5-FU治疗后可发生阴道黏膜柱状化生，其临床意义尚不清楚。目前，有以下给药方案：从每日2次连用14日到每周1次连用10周。
    西多福韦（一种核苷类似物，在临床上用于治疗巨细胞病毒感染）局部用凝胶清除外阴HSIL（高级别鳞状上皮内病变，宫颈、阴道和外阴部位鳞状上皮的上皮内病变类型之一）的有效性，可能与咪喹莫特相近。西多福韦是强效抗病毒药物。研究结果显示，西多福韦清除外阴HSIL的效果较好。
消融治疗
    激光汽化，是最常用的消融治疗方法；而超声外科吸引作为一种较新的技术，也已成为切除性治疗的替代方法（特别是对于存在多灶性或广泛性病变的女性）。
    对于无隐匿的浸润性病灶征象，较年轻、多灶性病变和病变累及阴蒂、尿道或肛门，以及病变累及阴道口（在该区域进行切除术可导致性交痛）的患者，倾向于进行激光汽化治疗。适当的功率密度，对于避免深度凝固损伤至关重要。对患者进行阴道镜检查，有助于描绘出病变边缘。与进行切除术一样，应处理至正常外观皮肤边缘0.5厘米至1厘米。
    与治疗生殖器疣不同，当患者可接受表面消融时，激光治疗外阴HSIL，需要破坏整个上皮厚度的细胞。在毛发生长区，激光治疗必须消融毛囊，因为毛囊可能存在外阴HSIL并延伸至皮下脂肪3毫米处或更深，所以，以毛发生长区的大范围外阴HSIL可优先进行手术切除。对不含毛发的皮肤的消融应延伸至真皮（最多2毫米）。
手术切除
    高级别VIN的传统治疗方法是手术切除。如果是多灶性病变，则进行外阴切除术。随着年轻女性VIN发病率的提升，且根治性治疗后的复发率为10％至50％，目前保守治疗是首选方法。
    对于担心病变可能为浸润性，如隆起、溃疡性和（或）边缘不规则的病变，建议手术切除。切除术既可治疗又可提供标本用于诊断。应切除表浅的病变皮肤及5毫米的皮下脂肪，切缘需要达到毛囊的基底部，或达到病灶边缘外5毫米。对病变累及阴蒂、尿道或肛门的女性患者，需要特别注意，因为切除术可能损害其功能。
    推荐对VIN患者进行手术切除，而不是消融术或药物治疗，因为其发生浸润癌的风险较高。
其他治疗
    其他治疗包括光动力治疗、吲哚-3-甲醇治疗和治疗性疫苗等。光动力治疗（PDT）已在皮肤病变中应用多年。其作用机制是基于一种外源性卟啉（5-氨基乙酰丙酸，5-ALA）的毒性活性。该卟啉是ALA的甲基酯，可穿透皮肤，优先在具有高代谢活性的细胞中聚集，然后通过适当的长波长光激活。在有氧的情况下，富集光敏剂的病变细胞内发生光化学反应，导致病变细胞凋亡。
    PDT具有非常好的美容效果，仅破坏病变组织而非健康组织。其主要缺点是疼痛，这可能导致早期停止治疗，从而降低疗效。PDT是治疗小而孤立的VIN病变的一种替代方法，但它需要特殊的设备和接受过专门培训的人员。对于何时在VIN患者中使用PDT，专家和相关机构之间仍缺乏共识。
    目前，初步研究结果显示，确诊VIN的女性可能获益于接种旨在增强HPV特异的CD4+和CD8+T细胞免疫应答的HPV疫苗。这些目前仍处于研究阶段。
    鉴于VIN进展速度相对较慢，在初次治疗后6个月和12个月的随访中，对治疗有完全反应且无新病灶的VIN妇女，应每年通过外阴目诊和视诊进行监测。

（作者供职于河南省妇幼保健院）