EB病毒感染
或致X连锁淋巴增生症
□田远

EB病毒是一种广泛播散的疱疹病毒，主要通过呼吸道传播。EB病毒感染在全世界人群中非常普遍，95%以上的成人感染或曾经感染过EB病毒。EB病毒是传染性单核细胞增多症的病原体，而单纯的传染性单核细胞增多症是一种自限性病毒性疾病，大部分情况下为隐匿起病，急性发作时主要表现为发热和咽炎等，通常持续1周至4周；若伴随淋巴结肿大和脾肿大，则可持续数周至数月。
    EB病毒感染本身并不致命；但是，如果一名男性患者存在SH2D1A基因的致病性变异时，EB病毒感染则有可能导致其发生一种叫X连锁淋巴增生症（XLP）的疾病，最终造成患者死亡。
    X连锁淋巴增生症是一种免疫系统和造血系统疾病，该病分为XLP1和XLP2两种亚型。其中，XLP1由位于X染色体上Xq25位的SH2D1A基因的致病性变异引起。
发病机制
    SH2D1A基因编码信号转导蛋白上的SH2结构域，也被称为信号淋巴细胞活化分子（SLAM）相关蛋白（SAP）。SAP缺陷可改变两种SLAM受体2B（CD244）和NTB-A（SLAMF6）的功能，使相关配体结合这两种受体时失去激活作用而转变为抑制作用。当机体感染EB病毒时，SAP缺陷导致的这种抑制作用使自然杀伤细胞和T淋巴细胞无法被激活。在无法利用自然杀伤细胞和T淋巴细胞的情况下，机体为了消除EB病毒感染，只能过度产生细胞因子，从而造成严重的组织损伤，引起噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH），导致发热、骨髓造血干细胞破坏和多种脏器损害，出现威胁生命的反应。
临床表现
    未感染EB病毒的男性XLP1患者，通常没有任何特征性的临床表现。此外，还有大约12%的男性患者在感染EB病毒之前出现过不同程度的低丙种球蛋白血症和反复呼吸道感染。在同一个存在SH2D1A基因致病性变异的家族中，不同受影响个体之间的临床表现也有所不同，相当一部分存在SH2D1A基因致病性变异的男性可长期无症状，另外一些男性由于淋巴细胞受到影响，常被诊断为可变免疫缺陷（CVID）。大约1/3的男性患者可伴发淋巴瘤或其他淋巴组织增生性疾病。淋巴瘤多为B细胞淋巴瘤（主要为非霍奇金淋巴瘤），通常存在于淋巴结外，特别涉及肠道，大约75%的淋巴瘤发生在回盲部。
    然而，当男性XLP1患者感染EB病毒时，结局往往是致命的。EB病毒感染可使毒性T细胞、B细胞和巨噬细胞不受调节地发生广泛增殖和过度的免疫反应，造成包括急性重型肝炎、肝坏死和严重骨髓衰竭在内的广泛实质损伤。死亡通常继发于肝功能衰竭。此外，EB病毒感染也会在患者骨髓或中枢神经系统中发生噬血作用，导致严重的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。
诊断
    目前认为男性患者具有以下临床表现时，应该进行分子遗传学检测，以明确是否存在与X连锁淋巴增生症相关的基因致病性变异：
    1.严重的EB病毒感染；
    2.噬血细胞性淋巴组织细胞增生症；
    3.涉及不明病因的低丙种球蛋白血症等免疫缺陷；
    4.B细胞淋巴瘤（通常是非霍奇金淋巴瘤）复发。
治疗
    针对X连锁淋巴增生症，目前尚无正式的管理指南，一般考虑进行以下治疗：对于还没有发生暴发性EB病毒感染的患者，通常能够通过早期治疗而使症状得到改善。例如，使用依托泊苷和类固醇治疗噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，使用利妥昔单抗或免疫球蛋白G替代疗法（IVIG）治疗低丙种球蛋白血症等免疫缺陷疾病，使用适合淋巴瘤诊断的标准化疗实现淋巴瘤患者病情缓解等；而同种异体造血干细胞移植（HCT）则是唯一的X连锁淋巴增生症的治愈性方法，在可行条件下，应考虑及时对确诊为SH2D1A基因相关的X连锁淋巴增生症患者进行HCT。如果在发生噬血细胞性淋巴组织细胞增生症之前就对患者进行移植，则接受移植的患者存活率会大大增加。
家庭成员遗传风险评估
    由于X连锁淋巴增生症1型的致病基因位于X染色体，为X连锁隐性遗传病，因此男性患者的健康父亲往往不携带SH2D1A基因致病性变异。存在多个受累个体的家庭中，男性患者的母亲通常为SH2D1A基因杂合变异的携带者，如果在患者母亲的血液样本中没有检测到SH2D1A基因变异，则应考虑母亲是否存在生殖细胞嵌合现象。患者同胞兄弟姐妹的患病风险取决于患者母亲的遗传状况，如果母亲存在SH2D1A基因致病性杂合变异，则其每次怀孕遗传该致病性变异的概率为50%。遗传了该致病性变异的男性会受到疾病影响；遗传了该致病性变异的女性同胞则为杂合变异携带者，携带者通常无症状，目前尚无该疾病的免疫学或生化标志物。
小结
    X连锁淋巴增生症的诊断和治疗需要儿科或内科医生、遗传学家、免疫学家、血液学家和肿瘤学家等专家团队的协调努力。尽快识别该病的男性患者非常重要；密切监测（EB病毒载量、免疫球蛋白G水平、血细胞计数、肝功能检查、炎症标记物，根据需要进行凝血功能检测）是护理的一个非常重要的方面。
    对于存在低丙种球蛋白血症、淋巴瘤复发等情况的男性患者，临床上应考虑其是否存在X连锁淋巴增生症的可能，需要对其及时进行基因检测，以免漏诊或误诊；而对于严重的危及生命的EB病毒感染男性患者，也应考虑到存在这类遗传病的可能，尽可能在情况允许的条件下进行同种异体HCT，以提高患者的生存率。
    （作者供职于郑州大学第三附属医院）