浅谈侵袭性纤维瘤的治疗方式
□李 坡

   侵袭性纤维瘤又称为硬纤维瘤（DTF），常见部位为四肢和腹壁，发病年龄多集中在15岁~60岁，发病高峰在30岁左右，每年发病率为百万分之二到百万分之四。这是一种来源于间叶组织的罕见的良性肿瘤，主要由成纤维母细胞、肌成纤维母细胞组成，具有局部侵袭性生长及复发倾向，但不具备转移能力。
    治疗方式
    一、手术  如果肿瘤位于关节影响运动，或压迫血管神经影响肌体功能，为缓解临床症状可首选手术治疗。
    二、观察  观察这个概念是在1990年引入的，最初用于复发难治性肿瘤，2005年之后，原发性肿瘤患者也接受了这种方法。2017年，法国肉瘤中心对771例硬纤维瘤确诊病例进行一项前瞻性研究。他们得出结论：接受手术的患者与观察组患者2年无病生存率无差异。另外，硬纤维瘤的位置是无病生存率的主要预后因素，其中腹壁、腹腔内、乳房、消化内脏等部位的肿瘤复发率低，四肢的肿瘤复发率高。2019年，日本一项针对223例患者的临床研究表明，对硬纤维瘤手术治疗的频率逐年下降，边缘切除或更广泛的切除边界无复发生存期（LRFS）差异无统计学意义，最后得出结论：治疗方式已从手术治疗转向保守治疗。2020年，一篇汇总了25篇高分文献的综述表明，大部分接受观察的患者病情稳定，大约1/3转为积极治疗。目前最新指南推荐，对于初诊初治病情稳定的患者选择观察。
    三、放疗  放射治疗（RT）通常用于治疗不可切除或复发的侵袭性纤维瘤，局部控制率较好。5年和10年的局部控制率分别达到82%和78%，总生存率分别达到98%和95%。得克萨斯大学安德森癌症中心统计了209名从1965年到2015年接受放疗的患者，得出结论：如果硬纤维瘤侵犯人体的一些关键部位或范围较广，此时切除肿瘤将会造成重大并发症，而放疗可替代手术。关于放疗边界和剂量，有实验表明，CTV（肿瘤临床靶区）边缘为5厘米且剂量>45Gy（放疗剂量单位）的患者，可取得良好的临床疗效。高剂量放疗（50Gy~60Gy）的局部控制率明显更高，但侵袭性纤维瘤患者的剂量反应关系仍不清楚，放疗的长期局部控制率为70%~93%。另外，放疗对患者的年龄有要求，年龄<20岁的患者5年局部控制效果明显低于年龄>40岁的患者；尤其是对于儿童和有生育要求的女性，不推荐。但是在日本，因侵袭性纤维瘤不是恶性肿瘤，放疗尚未成为标准治疗；在欧美，放疗作为一项标准治疗，目前治疗标准不统一。
    四、全身治疗  大多数患者通过局部治疗可控制肿瘤。然而，患者年轻、病变位于四肢、瘤体大复发风险增加时，或许应该考虑将全身治疗作为这些高危人群的一线选择，主要有：非甾体抗炎药（舒林酸或塞来昔布）、激素或生物制剂（他莫昔芬、托瑞米芬或低剂量干扰素）、化疗（甲氨蝶呤+长春碱、基于阿霉素的治疗方案）、靶向药（伊马替尼、索拉非尼）等。
    1.非甾体抗炎药。此类药物常用于成年人，并在临床上取得了良好的疗效。儿童和患有心血管疾病的患者不建议使用。
    2.激素治疗。他莫昔芬、托瑞米芬一直是激素治疗的首选，作用机制不详。有一项收集了关于放疗进展和/或症状恶化患者的临床试验，证明放疗进展和/或症状恶化的患者应用激素治疗后有效。
    3.化疗。甲氨蝶呤+长春碱是迄今为止临床试验中唯一评估的化疗方案，结果证明此方案治疗有效。
    4.靶向治疗。2017年，一项伊马替尼的Ⅱ期临床（纳入不适合放疗或手术的患者）研究表明，患者应用伊马替尼治疗6个月后肿瘤进展停滞率为65%。在第9、12、15、18、21和24个月的进展停滞率分别为65%、59%、53%、53%、50%和45%。伊马替尼治疗失败后应用尼洛替尼可能有效。
    在一项关于帕唑帕尼对比化疗（甲氨蝶呤+长春碱）的研究中，入组患者均为成人，帕唑帕尼组43名患者6个月肿瘤无进展的患者比例为83.7%，最常见的3级或4级不良事件为高血压（21%）和腹泻（15%）。结果证明帕唑帕尼在治疗侵袭性纤维瘤中可获得良好的效果。
    2018年，《新英格兰》杂志发表了一篇关于索拉非尼的研究。这是一项双盲Ⅲ期临床试验，中位随访27.2个月，索拉非尼组的2年无进展生存率为81%。在进展性、难治性或有症状的硬纤维瘤患者中，索拉非尼可以显著延长无进展生存期，并可以诱导持久反应。目前已证明索拉非尼是控制疾病进展的最有效药物。
    侵袭性纤维瘤的治疗选择多种多样，包括手术和不同类型的药物治疗。目前，对于病情稳定且无症状的患者，观察通常是首选。相反，有疼痛或疾病进展的患者可选择药物治疗。对于术后患者，切缘R0、R1或更广泛的切缘术后复发率差异无统计学意义，囊内切除的患者可能复发率高（目前各中心统计结果不一致）。若术后复发可选择放疗，但是患者的年龄建议大于30岁，年龄小的患者放疗副作用大，且肿瘤控制率低。若放疗失败可选择药物治疗。有关研究表明，放疗失败或疾病进展的患者在应用激素类治疗后仍然有效。
    个人体会
    1.患者个体差异非常大。2.MDT（多学科综合治疗）非常重要。3.若手术是必要的，对侵袭性纤维瘤患者的治疗首先是保留功能，其次是切除肿瘤，临床医师应当在保留患者功能与降低创伤之间找到某种平衡。4.对侵袭性纤维瘤是否采取积极治疗，关键取决于肿瘤的进展速度和临床症状。
 （作者供职于河南省肿瘤医院）