河南省肿瘤医院肿瘤内科 王启鸣

   肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，全世界每年约有160万人死于肺癌相关疾病，整体5年生存率仅为16%，主要原因在于发现时多数已经到了晚期。
    晚期肺癌的治疗策略包括放疗、化疗、姑息治疗、靶向治疗、免疫治疗。放疗、化疗、姑息治疗是传统策略，而靶向治疗、免疫治疗是近年来的研究热点。随着精准医学的出现，肺癌的治疗进入一个新时代。精准医学是指与患者分子生物病理学特征相匹配的个体化诊断和治疗策略。与传统的治疗模式相比，精准医学更多考虑到患者的个体差异，根据每位患者的自身病史和其他情况，选择特定药物。
化疗：肺癌治疗的基石
    化疗是肺癌治疗的基石。20世纪40年代出现的氮芥，是第一个化疗药物。经过半个多世纪的发展，化疗在临床上已成为治疗肿瘤的基本策略。未来，化疗和靶向治疗需要交替进行。
    在精准医学背景下，化疗发展也趋于精准化。以非小细胞肺癌为例，早些年治疗策略发展就是化疗药物的发展。顺铂、异环磷酰胺、长春花碱等单药治疗的有效率约为15%。20世纪90年代，出现了以吉西他滨（健择）、紫杉醇（泰素）、多西他赛（泰索帝）为代表的化疗药物联合铂类治疗（治疗有效率约为30%），但此时的化疗还没有清晰的患者群体区分。
    进入21世纪，尤其是最近几年，力比泰（注射用培美曲塞二钠）上市后，临床上开始将组织学分型检测作为患者治疗方案的选择依据。对于非鳞癌患者，注射培美曲塞二钠的无进展生存期、总生存期均显著优于吉西他滨；对于鳞癌患者，吉西他滨的疗效优于注射培美曲塞二钠。病理组织学分型成为选择化疗方案前的必选项，初步进行了患者的精准筛分。
    对于EGFR（表皮生长因子受体）ALK（间变性淋巴瘤激酶）等基因突变，且使用靶向药物进行治疗的患者，在疾病进展后，化疗是标准的治疗方案。
    在精准医学背景下，化疗的应用可以从3个方面提高治疗效果：一是寻找靶向治疗的原发性耐药机制，验证化疗不受此类基因突变状态的影响，疗效优于靶向治疗；二是寻找预测化疗预后的基因或机制，精准地进行化疗；三是研发新一代抗体耦联药物。
靶向治疗：肺癌治疗
迈入精准医学时代
    下面，我们再来看看靶向治疗。靶向治疗，就是瞄准肿瘤细胞上特有的靶点进行治疗。与化疗相比，靶向治疗更精准。
    我们还以非小细胞肺癌为例。在疾病晚期，可以作为靶子的基因突变比较多，最常见的是EGFR（表皮生长因子）的基因突变。
    临床研究发现，与高加索人群相比，更多的东亚患者可以从EGFR突变基因的靶向治疗中获益。而在中国，肺腺癌的患者EGFR突变率约为50.2%。也就是说，两个肺腺癌患者中就有1个发生了EGFR突变。对于此类患者，可选择小分子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）进行治疗。这些药物包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等一代靶向药物，还包括阿法替尼、奥西替尼等二代、三代靶向药物。
    除了发生EGFR基因突变外，间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合在非小细胞肺癌人群中的发生率为5%～7%。对于这种突变，可以选择药物克唑替尼进行服用。一项针对克唑替尼与化疗二线治疗ALK阳性肺癌患者的Ⅲ期随机试验表明，克唑替尼组中位无进展生存时间较化疗组显著延长，临床症状明显减少，生存质量大幅提高。
    然而，ALK阳性非小细胞肺癌患者在使用克唑替尼之后仍会发生耐药。由此，产生了几种新型的ALK抑制剂，比如色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼等，人们用它们来对抗ALK二次基因突变。
    需要说明的是，患者在接受靶向药物治疗之前，要做基因检测。这种“先检测、后治疗”的诊治策略，是精准治疗的基本要求。
免疫治疗：势头发展迅猛
    肿瘤免疫治疗从19世纪末期开始。当时，在一些肉瘤患者中，外科医师观察到患者在患丹毒后，肉瘤组织会自发性缩小，即开始尝试利用灭活的葡萄球菌毒素等瘤内注射来治疗肿瘤。这一做法虽然有争议，但是由此开启了肿瘤免疫治疗的新篇章。
    随着免疫检查点抑制剂的出现，免疫治疗进入新时代。
    免疫检查点抑制剂是通过调节免疫反应来维持自身耐受并保护周围组织的免疫抑制性通路。肿瘤细胞利用这一特性逃避免疫细胞的攻击。目前，肺癌中研究最广泛的两个免疫检查靶点是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和程序性死亡（PD-1）受体。
    对于这两个免疫检查靶点，已有相应的对抗药物。前者为美国2011年批准的ipilimumab（易普利姆玛），主要用于临床治疗晚期黑色素瘤。ipilimumab是可与CTLA-4特异性结合的单克隆抗体，能够有效防止CTLA-4与相应配体结合，使肿瘤对相关抗原快速产生免疫应答。后者为纳武单抗和帕博利珠单抗注射液。研究表明，纳武单抗和帕博利珠单抗注射液在应用过多种治疗方法失败的患者和未治疗的患者中都显示出较高的活性。也有证据表明，表达PD-L1（细胞程式死亡-配体1）的肿瘤对这些药物更加敏感， 但是在PD-L1阴性的患者中也有缓解情况。
    需要注意的是，除了单独使用免疫检查点抑制剂外，研究者们也在尝试联合用药。
    目前，常见的策略有免疫检查点抑制剂的联合应用，免疫检查点抑制剂结合化疗或放疗、抗肿瘤血管治疗，比如CTLA-4单抗与PD-1/PD-L1的单抗联合使用。

专家简介

   王启鸣，河南省肿瘤医院肿瘤内科副主任，呼吸内科三病区主任，医学博士，主任医师，美国安德森癌症中心博士后，郑州大学教授，博士生导师，国际肺癌研究会会员，国家卫生计生委重点研发计划评审专家，中国抗癌协会青年理事会常务理事，省抗癌协会靶向治疗专业委员会主任委员，省学术技术带头人，省高校科技创新人才，省卫生计生科技创新型人才领军人才；担任12个美国《科学引文索引》期刊审稿人。