糖尿病肾病是常见的糖尿病微血管并发症，也是全球范围内导致终末期肾病的主要病因。糖尿病肾病发病机制复杂，尚无精准治疗手段。该研究团队利用高糖培养的HK-2细胞（人肾小管上皮细胞）和db/db小鼠（肥胖型糖尿病小鼠品系）分别构建糖尿病肾病细胞及动物模型。观察到维生素D受体激活能够显著降低高糖导致的HK-2细胞损伤和死亡，降低ROS（活性氧）水平。随后，研究人员发现维生素D受体激活能够减少肾组织中铁的沉积，改善线粒体形态学病理改变，降低db/db小鼠血糖、体重和uACR（尿白蛋白/肌酐比值）进而改善肾功能。

此外，研究团队还发现在db/db小鼠及高糖培养的HK-2细胞中，维生素D受体激活能够显著下调TFR-1（转铁蛋白受体1）的表达，并上调SLC7A11（溶质载体家族7成员11）、GPX4（谷胱甘肽过氧化酶4）、FTH-1（铁蛋白重链）和FSP1（铁死亡抑制蛋白1）的蛋白表达水平，降低Fe2+（铁离子）和MDA（脂质过氧化物丙二醛）的蓄积并上调GSH（谷胱甘肽）水平，进而显著抑制肾小管上皮细胞铁死亡。最后，基于JASPAR（转录因子预测数据库）分析、免疫印迹及免疫组化等结果，通过抑制Nrf2和HO-1的表达，证实了维生素D受体激活是通过直接调控Nrf2/HO-1信号通路进而抑制肾小管上皮细胞铁死亡并最终改善糖尿病肾病肾损伤的进展。

该研究从糖尿病肾病细胞及动物模型的表型出发，明确PAR（帕立骨化醇）激活维生素D受体对改善糖尿病肾病肾小管上皮细胞铁死亡的关键作用。并通过分子生物实验证实维生素D受体激活是通过直接调控Nrf2/HO-1通路进而抑制肾小管上皮细胞铁死亡并改善糖尿病肾病肾损伤进展。该研究揭示了维生素D受体激活减轻糖尿病肾病肾损伤的分子机制，为明确维生素D受体在糖尿病肾病治疗中的保护机制提供了新的见解，同时也为肾小管上皮细胞铁死亡在延缓糖尿病肾病进展中的重大潜力提供了实验依据。