肺癌致死率已成为我国城市人口常见恶性肿瘤的首位，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,non-small cell lung carcinoma，NSCLC）占所有肺癌的绝大多数，且此类型患者发现时大多已处于中晚期，其五年生存率非常低。在精准医疗时代，明确靶点、对症治疗可以为患者提供更大获益，不同基因突变患者需使用相对应的靶向治疗药物。中国肺癌患者常见的驱动基因突变类型有：EGFR、KARS、ALK、PIK3CA、ERBB2、BRAF、MET、ROS1。对驱动基因突变阳性的患者进行相应的靶向治疗，可有效延长患者中位生存时间。因此，分子分型是NSCLC实施靶向治疗的前提。

MET基因变异可能导致c-MET蛋白无法正常降解或过度表达，从而导致MET通路的异常激活，进而造成肿瘤生长和转移。MET基因变异的主要方式包括：MET 14外显子跳跃性突变（跳突）、MET激酶域突变、MET基因扩增、MET基因融合，其中，MET 14外显子跳突和MET扩增是两种临床关注的主要突变类型。

MET 14外显子跳突导致含有E3泛素连接酶c-Cbl的近膜结构域缺失，进而使MET蛋白泛素化障碍及降解率减低，增加MET的稳定性，引起下游信号的持续激活，诱发肿瘤。临床上常用的MET14外显子跳跃突变检测分为DNA水平检测和RNA水平检测。DNA水平检测常用的手段是DNA-NGS，即大规模靶向测序panel ，是目前用于检测该突变最常用的手段，样本保存方便，检测效率高。RNA水平检测常用的手段是RNA-NGS和qRT-PCR，通过RNA-NGS方法仅需少量RNA就可对MET 14号外显子跳突进行定量分析，能够同时筛查多个基因的多重突变；而qRT-PCR则是以 mRNA为模板，逆转录之后通过实时荧光定量PCR，检测MET 14号外显子跳突，特异性高，检测速度快。这几种检测方法各有特点，基于DNA的NGS是间接检测MET 14外显子跳跃突变，检出率依赖于检测区域是否覆盖所有应测区域，而基于RNA的检测方法是直接检测 MET 14外显子跳跃突变，漏检风险低，但对样本质量要求高。

MET扩增在EGFR-TKI耐药后常见，是靶向药耐药进展的重要原因之一，多项权威指南、共识均建议进行MET扩增检测。MET扩增常用检测方法有荧光原位杂交（FISH）和二代测序（NGS）。FISH是组织MET扩增检测金标准，多倍体和定点扩增均能检出FISH检测MET扩增越高，接受MET-TKI预期疗效越好。NGS检测MET扩增的判读原理与FISH不同，二者结果不可简单对等NGS检测MET扩增的阈值判定仍需得到临床验证。当组织样本不足时，血液NGS可作为补充检测手段。

（河南省人民医院病理科 李婷婷）