嵌合型抗原受体T细胞疗法（CAR-T细胞疗法）在血液肿瘤、其他实体肿瘤治疗中取得显著成效，通过识别、结合肿瘤表面相关抗原，能直接或间接杀伤肿瘤细胞，在国内外医疗、科研机构广泛应用。然CAR-T细胞疗法在临床中的使用时间上尚短，大多数人对其具有陌生感，不明白其是什么，有什么治疗作用及效果，能治疗哪些疾病？下面我们就一起来聊一聊CAR-T细胞疗法到底是何方神器？

一、什么是CAR-T细胞疗法

CAR-T细胞疗法是把抗体对抗原的高度特异性与毒性T细胞对靶细胞的细胞毒性相结合，通过分离供者或患者外周血T细胞，然后利用基因工程获取表达的CAR的T细胞，之后在体外经过扩增后输注至患者体内，从而达到杀伤肿瘤细胞的目的。根据胞内信号域，CAR-T细胞疗法的进展被分为4代。第1代CAR结构简单，信号主要通过CD3传至胞内，缺乏T细胞活化所需的第二信号；第2代CAR将各种共刺激蛋白受体的胞内信号结构域添加至CAR胞质尾部，从而向T细胞提供共刺激信号，可改善增殖、提高细胞毒性，延长CAR-T细胞寿命；第3代CAR是通过组合制成多个信号结构域，以促进细胞因子产生、强化杀伤能力，但其在临床中使用存在一定风险，研究尚未成熟；第4代CAR即TRUCKs将共刺激配体、促炎细胞添加至第2代结构的基础上，促进T细胞活化，并激活和吸引先天免疫细胞清除靶向病变中的抗原阴性肿瘤细胞，发挥广泛的抗肿瘤免疫作用。目前临床中第2代CAR-T应用最为广泛。

二、CAR-T细胞疗法在肿瘤疾病中的作用

（1）在抗血液肿瘤中的作用

CAR-T细胞疗法是临床治疗慢性淋巴细胞白血病、复发性或化学疗法难治的B细胞急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤等的最新免疫疗法。在B细胞谱系癌症中，CAR-T细胞疗法具有广泛的应用前景，为多系列化疗或造血干细胞移植失败的患者带来治疗希望。

（2）在抗实体肿瘤中的作用

在实体肿瘤中，CAR-T细胞疗法的作用靶点主要包括人表皮生长因子受体2、癌胚抗原、表皮生长因子受体、间皮素、二唾液酸神经节苷脂2、白细胞介素-13Ra2、前列腺特异性膜抗原等。

三、CAR-T细胞疗法在临床中应用的常见问题

（1）免疫抑制。在实体肿瘤中，T细胞活性可受免疫抑制机制、贫血氨基酸或对T细胞存活所需的贫血氧、免疫抑制因子的积累所抑制。故如何克服免疫抑制仍为临床面临的问题。

（2）脱靶效应。大多数实体肿瘤因缺乏蛋白特异性的靶点，导致临床出现显著的脱靶效应，从而限制了CAR-T细胞疗法在实体肿瘤中的应用。目前临床针对CAR-T细胞疗法的研究也应从克服脱靶效应入手，从而扩展其在实体肿瘤中的应用。

（3）细胞因子风暴。细胞因子风暴为CAR-T细胞疗法的主要毒副作用，可在CAR-T输注后数小时至7d发生，其以多种细胞因子增多为特征，可影响患者多种器官。轻度细胞因子风暴临床以流感样症状为主，严重时可发生低血压、肾功能不全、血管渗漏、呼吸衰竭、神经系统并发症等。此也是临床治疗中急需解决的问题。

（河南科技大学第一附属医院肿瘤放疗科 李丹丹）