郑大一附院发表世界首篇间充质干细胞移植治疗新冠肺炎临床研究文章
2020-3-6 来源:医药卫生网首次发现MSCs不表达ACE2受体
本报讯 (记者 常娟 通讯员 周厚亮)2月29日,郑州大学第一附属医院刘宏建教授、冷子宽博士团队与中国医学科学院基础医学研究所所长“长江学者”赵春华院士合作在国际期刊《Aging and Disease》发表世界首篇间充质干细胞移植治疗新冠肺炎临床研究文章,研究团队对新冠肺炎患者体内移植的间充质干细胞作RNA测序,发现其不表达新冠病毒受体ACE2或TMPRSS2,这是国内外首次报道该成果。
间充质干细胞(MSCs)移植是一项成熟可靠的技术,已在移植排异和系统性红斑狼疮等免疫介导的炎症疾病治疗中得到广泛应用。间充质干细胞存在于脐带、骨髓等组织中,具有极强的免疫调节功能和分化能力;可通过干扰抗原提呈细胞的激活和成熟、抑制 T 淋巴细胞的增殖、诱导活化T细胞凋亡和影响树突状细胞的分化,进而起到免疫调节和免疫抑制作用。
在2020年1月23日至2月16日期间,研究团队共征集了7名新冠肺炎患者接受间充质干细胞移植,其中包括1名危重症患者、4名重症患者和2名轻症患者,探究间充质干细胞移植后14天内,患者的免疫系统和炎症系统功能变化,以及副作用的发生情况。
新冠肺炎患者移植时间轴
结果显示,间充质干细胞移植对患者无显著不良反应。移植前,患者存在高烧(38.5°C±0.5°C)、虚弱、呼吸急促和低氧饱和度的症状,但移植后2-4天,所有患者的所有症状均消失,安静时血氧饱和度上升至95%以上。移植后两小时内,未观察到急性过敏反应,此后也未出现迟发性超敏反应或继发感染,初步证明该疗法的安全性。
间充质干细胞移植可迅速显著改善患者临床症状和生化指标。 研究中1例危重症患者存在高血压史,一度达到3级高血压,1月31日接受间充质干细胞移植,疗效尤其显著。其直接效应表现在:移植后2周内,血浆淋巴细胞水平明显下降,血浆CRP水平从105.5 g/L(2月1日达峰191.0 g/L)降低10倍左右,恢复到10.1 g/L,表明炎症反应迅速缓解;在不额外吸氧的情况下,血氧饱和度从89%升高至98%,表明肺泡换气功能基本恢复。
间充质干细胞移植有效阻止免疫系统对器官的攻击。2月1日,患者血浆天冬氨酸转氨酶、肌酸激酶活性和肌红蛋白分别激增至57 U/L、513 U/L和138 ng/ml,表明肝脏和心脏遭受严重损害;但这些功能性生化指标的水平均在移植后2~4天降至正常参考值,2月13日恢复至正常水平。另外,间充质干细胞移植能显著加快治疗进程。移植后4天,新冠肺炎危重症患者呼吸频率降至正常范围、发烧和呼吸急促等症状消失。移植后9天,胸部CT成像显示毛玻璃样混浊和肺炎浸润已大大减少和改善。
研究团队通过质谱流式分析发现间充质干细胞移植后,导致细胞因子风暴的元凶——过度活化的免疫细胞CXCR3 + CD4 + T细胞、CXCR3 + CD8 + T细胞和CXCR3 + NK细胞在3-6天内消失。 另外,CD14 + CD11c + CD11bmid调控的树突状细胞数量急剧增加。与安慰剂对照组相比,MSCs治疗组的TNF-α水平显着降低而IL-10水平升高。以上结果在重症患者中尤其显著。
此外,研究团队对患者体内移植的间充质干细胞作RNA测序,发现其不表达新冠病毒受体ACE2或TMPRSS2,这是国内外首次报道该成果。
间充质干细胞抗炎和营养因子在细胞中高表达,也进一步证明了其免疫调节和保护功能。此外,SPA和SPC在间充质干细胞中也高度表达,提示间充质干细胞后续分化为新冠病毒易感的肺泡2型细胞的潜在可能性。
本研究由郑州大学第一附属医院研究团队和全国干细胞基础研究与临床应用学科首席科学家赵春华院士合作完成。郑州大学第一附属医院骨科冷子宽博士为共同第一作者(排名第一),刘宏建教授为共同通讯作者。冷子宽博士致力于干细胞研究6余年,在本研究中首次发现MSCs不表达ACE2受体,已经提交相关专利申请。
本研究参与单位还有上海大学生命科学院、首都医科大学附属北京佑安医院、北京协和医院风湿免疫科、西安交通大学第二附属医院和国际老龄化与疾病协会等。