三个假药、劣药事件的回顾及启示- 致死、致残、制止

在过去的二十年，有三个典型的药品生产企业违法事件，包括2006年发生的齐齐哈尔第二制药厂的“二甘醇”事件、2007年发生的上海华联制药厂的“甲氨蝶呤”事件、以及刚刚发生的福建汇天制药厂的“硫酸庆大霉素”事件，这些事件均涉及医药生产企业内部故意的造假、掩盖、知法犯法的行为，但前两个事件是违法行为导致不良反应出现后追查及处罚的，是以致命及致残的严重后果为代价的，而第三个事件则以药监人员飞行检查，及时发现企业系统造假行为，截获已流入市场的假药，国家药监总局及时地重拳出击，避免了违法行为导致的严重后果。回味这三个事件，就像阅读一本惊险的侦探小说，触目惊心，扣人心弦，高智商罪犯者们，利用本应保护人民利益的制药知识犯罪，环环设障，误导视听，如同侦探小说，检查人员抽丝剥茧，收集证据，还原事实，公正执法。

齐二药事件

2006 年 4 月 22 日和 4 月 24 日，广东省广州中山大学第三附属医院住院的重症肝炎病人中先后出现 2 例急性肾功能衰竭症状，他们均使用一种药物——齐齐哈尔第二制药有限公司（以下简称齐二药）生产的亮菌甲素注射液。5 月 2 日，广东省药品不良反应监测中心接到病例报告后，及时向广东省食品药品监管局、国家药品不良反应监测中心报告有关情况。广东省不良反应监测中心遂联合省药检所，开展了药品质量检测及动物实验，发现了与制剂质量标准不符的二甘醇，同时，大鼠实验显示，肾功能受损，病理证实，肾脏有结晶，符合二甘醇中毒表现。国家食品药品监督管理局5月18日要求黑龙江省食品药品监督管理局吊销齐二药的《药品生产许可证》，收回其《药品GMP证书》。国务院高度重视，国务院办公厅于5月21日发布了《国务院办公厅关于依法查处齐齐哈尔第二制药有限公司假药事件的紧急通知》（国办发明电[2006]17号）。

“亮菌甲素注射液”在临床上，一般用于急性胆囊炎、慢性胆囊炎发作、其他胆道疾病并发急性感染及慢性浅表性胃炎、慢性浅表性萎缩性胃炎等疾病的治疗。齐二药生产的亮菌甲素注射液与其他厂家生产的相同品种的不同在于，其中含有非法成分二甘醇（致肾衰物质），而这种成分在医药圈可谓臭名昭著。1937年，美国一家公司的主任药师瓦特金斯（Harold Wotkins）用二甘醇代替酒精做溶媒，配制磺胺酏剂，未经过动物实验便投入市场。不久，一些地方发现患肾功能衰竭的病人大幅增加，原因就在于这种“二甘醇”磺胺酏剂，造成107人死亡。该公司被判“掺假及贴假标签”，瓦特金斯在内疚和绝望中自杀。在齐二药案中，“二甘醇”假药造成了至少9人死亡。

这颗“炸弹”是怎么混进齐二药“亮菌甲素注射液” 的呢？

药厂的采购员钮忠仁从供应商王桂平处采购药用辅料“丙二醇”，因为国产的比进口的便宜。而只有王桂平自己知道，他卖给齐二药的其实是“二甘醇”，为此他伪造了系列文件。辅料进厂后，负责把关的化验室由于人员资质欠缺，并没有辨别出这是有毒辅料，反而出具证明说这就是“丙二醇”，从此，这批毒药在齐二药可以畅通无阻地用于生产了。齐二药当初按照GMP购进的昂贵设备成了摆设，检验只是走个流程，并未把住原料关，造成了炸弹的混入。这也是我国第一起因辅料错误引发的“假药案”。

在齐二药，原料问题并非第一次出现，此前，王桂平就用同样的手段，卖给了齐二药一批工业用丙二醇充当药用丙二醇。

这让我们看到，药厂违反GMP规定，其实是给自己埋下一颗定时炸弹。没有好的体系就不会产出好的药品。

注：GMP全称Good Manufacturing Practices，意为“生产质量管理规范”，企业（车间）必须达到GMP要求、获得认证才有资格生产药品。

华联“甲氨蝶呤”事件

2007年7月初，国家药品不良反应监测中心接到上海市和广西壮族自治区三甲医院的报告，反映部分白血病患儿在使用上海华联制药厂的鞘内注射用甲氨蝶呤后，出现下肢疼痛、乏力、进而行走困难等症状。7月7日，国家局根据国家药品不良反应监测中心的报告，决定暂停上海医药(集团)有限公司华联制药厂生产的注射用甲氨蝶呤(批号为070403A、070403B，规格5mg)的销售和使用。随后又吊销其《药品生产许可证》，注销其药品批准文号。一个百年历史的药厂，从此关门注销。

联合调查组专家在药厂的现场调查中发现，在上海华联，同一个生产车间的生产线，在生产甲氨蝶呤前，还生产过硫酸长春新碱注射液。中国药品生物制品检定所、上海市食品药品检验所和中国疾病预防控制中心检测发现，在问题批号甲氨蝶呤中，混入了微量的硫酸长春新碱。后查明，在该厂生产过程中，工作人员将硫酸长春新碱的尾液混于甲氨蝶呤中，导致药品被污染。而上海华联制药厂的有关负责人“有组织地隐瞒了违规生产的事实”。

130多位白血病患者鞘内注射了华联的甲氨蝶呤后，出现了损害——下肢疼痛、麻木、继而萎缩，无法直立和正常行走，瘫痪在床，大小便失禁……

这又是一起药厂没有严格遵守GMP的典型案例。生产过程中清洁环节不过关，企业负责人隐瞒事实，最后让130人为此受害。

福建汇天事件

2017年11月1号-3号，国家食品药品监督管理总局核查中心和福建省三明市食品药品监督管理局对福建汇天生物药业有限公司进行了飞行检查。检查组对该公司生产硫酸庆大霉素片所用的原料购进和使用情况进行了重点检查，发现该公司在多个环节存在违法违规行为。

1、购进使用不符合《中国药典》（2015年版）标准的硫酸庆大霉素原料药生产硫酸庆大霉素片并上市销售。

2、伪造、更换硫酸庆大霉素原料药生产企业标签，伪造原料药硫酸庆大霉素生产企业检验报告书。

3、关键质量管理人员用已经检验合格的原料药硫酸庆大霉素样品，替换掉取样人员所取样样品，导致检验结果不真实。

4、在该公司违法购进、使用出口欧盟的执行BP2002/EP4标准的原料药硫酸庆大霉素生产硫酸庆大霉素片的操作过程中，企业关键管理人员不能依法依规履职尽责。

5、QC主管既负责原辅料检验报告书的签发，同时又负责原辅料的审核放行。

在国家主管部门公布的几行字中，蕴含着许多伪造文件、造假、抗法、企业关键管理人员与执法人员实施猫捉老鼠游戏的故事。

因为该公司的严重违法违规行为，2017年12月29日，国家食品药品监督管理总局发布《总局关于广西大海阳光药业有限公司和福建汇天生物药业有限公司违法生产硫酸庆大霉素片的通告（2017年第229号）》，要求“福建省食品药品监督管理局，收回涉事企业的《药品GMP证书》，责令企业召回所有已销售产品，对企业涉嫌违法违规生产行为立案调查，涉嫌犯罪的依法移交公安机关处理。”

2018年1月3日，福建省药监局发出公告，依法收回福建汇天片剂GMP证书（FJ20140017）。

该案的更多细节目前还有待官方公布。按国家局要求，汇天产品召回结果将于2018年1月15日前公布；福建省食品药品监督管理局于2018年1月31日前将调查处理情况报告国家局，查处结果及时向社会公布。

但无独有偶，像齐二药案中原料问题并非一次出现一样，福建汇天此前也有多次违反GMP的案底：2005年，福建汇天在未取得GMP认证的情况下，未经国家批准就开始生产、销售药品；2008年，该公司生产的一类原料药不符合标准，在国家药监总局的抽样检查过程中被曝光；2014年，在福建省药监部门的抽样检验中，该公司又被查出硫酸庆大霉素注射液不合格。

结语：

从三个药厂发生的违法事件中我们可以看到，均有关键内部人员主观故意违法，但企业未遵守GMP规范、疏于质量把关，让假药、劣药冲过GMP管理体系的层层关口，流入市场。让我们欣慰的是，我国的不良反应监测系统及时发现风险信号，将假/劣药对人民的危害降至最低。更让我们高兴的是，在最近的汇天事件中，药监系统的飞行检查让假药、劣药无所遁形，提前防止了“伤人”事件的发生，守护了人民健康。厉害了，我国的药监系统！